베크위트-비드만 증후군

 

 
 

(출처 : '' - 희귀난치성질환헬프라인,국립보건연구원,질병관리본부)

베크위트-비드만 증후군은 성장 장애로 큰몸증(macrosomia), 큰혀증(macroglossia), 특정 복강 장기의 비대(visceromegaly), 윌름즈종양(Wilms tumor), 간모세포종(hepatoblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 등의 배아종(embryoma), 배꼽탈장(omphalocele), 신생아 저혈당, 귀주름/귀오목, 부신피질거대세포, 신장 이상(수질형성이상, 콩팥석회증, 수질성 해면신, 신비대)을 특징으로 한다. 영아사망률이 거의 20% 정도이며 미숙아 합병증이 주요 사망 원인이다.

 

신체의 한 쪽 혹은 절반 또는 특정 기관이나 조직만 과다형성되는 반과다형성증이 나타난다. 진단은 일차적으로 임상증상에 근거하며, 염색체 11p15가 연관된 세포유전학적 이상은 1% 미만에서 검출된다. 분자유전학적으로 확인할 수 있는 몇 가지 11p15 이상은: DMR2의 메틸화 소실 (50%-60%); DMR1의 메틸화 획득 (2%-7%); 11번 염색체 두 개 모두를 아버지로부터 물려받은 paternal uniparental disomy (부계 UPD) (10%-20%)이다.

 

또한 가족성 증례의 40%와 가족력이 없는 단일 증례의 5%-10%에서 CDKN1C (p57 KIP2) 유전자 돌연변이를 검출할 수 있다. BWS 환자 대부분은 염색체가 정상이고 85% 정도는 가족력이 없고, 15% 정도는 상염색체우성유전에 합당한 가족력을 보인다. 기저 유전기전에 따라 재발위험도가 결정된다. 산전초음파와 산모 혈청의 알파태아단백(alpha fetoprotein) 검사나, 유전된 염색체 이상이 있을 경우 염색체 분석을 통해, 그리고 분자유전학적 기전이 밝혀진 경우 유전자 검사로써 산전 진단이 가능하다. 유병율은 13700 명 당 한 명이며 다양한 인종서 발생하고 남녀에서 동일한 발생율을 보인다.

 

   산전 및 주산기 : 50% 정도는 양수과다증, 조산, 거대태아를 보인다. 영아사망률이 거의 20% 정도이며 배꼽탈장, 큰혀증, 신생아 저혈당, 심근병증과 연관된 미숙아 합병증이 주요 사인이다.

 

  성장 : 큰혀증과  큰몸증은 일반적으로 출생 시부터 나타나며 출생 후 발생하기도 한다. 초기 소아기에 빠른 성장 속도를 보이며 키는 전형적으로 정상의 위쪽 범위에 속한다. 7-8 세경이 되면 성장 속도가 느려진다. 반과다형성증은 신체의 일부분이나 특정 기관과 조직만을 침범한다. 여러 부위가 연관된 경우 반과다형성증은 신체의 한 쪽에 국한되기도 하고 신체의 반대편에서 나타나기도 한다.

 

  대사 이상 : 신생아 저혈당은 잘 보고 되어 있다. 만약 검출되지 않거나 치료받지 못하면 발달 후유증의 심각한 위험을 초래한다. 대부분의 저혈당은 가볍고 일시적이지만 보다 심한 경우에는 지속되기도 한다. 그 외 갑상선저하증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 적혈구증가증, 고칼슘뇨증을 보일 수 있다.

 

  구조적 이상 : 앞복벽결손으로 배꼽탈장, 복직근분리를 흔히 보인다. 심장비대가 때때로 확인되지만 치료 없이 해결되는 것이 특징이다. 심근병증도 드물게 보고 된다. 신장 기형으로 수질형성이상, 중복집합계,  콩팥석회증, 수질성 해면신, 신비대, 낭성 변화, 게실이 있다.

 

  종양 : BWS 환아는 종양, 특히 윌름즈종양과 간모세포종과 연관되어 높은 사망 위험성을 가진다. 또한 신경모세포종, 횡문근육종, 부신피질암종의 위험성도 높다. 그 외에 다양한 양성 악성 종양도 보인다. BWS 환아에서 종양이 발생할 위험성은 7.5%로 추정된다. 이러한 증가된 종양 위험성은 특히 첫 8년간에 집중된다. 8세 이상의 환자에서 종양 발생은 흔하지 않다.

 

  발달 : 염색체 이상, 저산소증의 기왕력, 치료받지 않은 심각한 저혈당증이 없는 한 환아는 정상 발달을 보인다.

 

  성인 : 소아기 이후에 BWS 환자의 합병증은 흔하지 않고 예후는 양호하다.

 

 BWS의 원인은 복합적이고 잘 이해되어 있지는 않다. 환자의 85% 정도가 가족력 없이 단일 발병하며 염색체는 정상이다. 10%-15% 정도는 상염색체우성유전, 불완전한 발현(penetrance), 모계전파와 연관되어 가족력을 보인다. 1% 미만에서 염색체 이상을 검출할 수 있다. BWS는 11p15.5에 위치하는 각인 영역에 있는 유전자의 비정상적인 전사나 조절과 연관되어 발생한다. 대표적 유전자명과 해당하는 단백질명은 CDKN1C (Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C), H19 (H19 maternally expresed untranslated mRNA), KCNQ1OT1 (Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 1)이다.

 

  유전자형과 표현형과의 연관성은 다음과 같다.

- CDKN1C 돌연변이 : 가족력, 배꼽탈장, 또는 입천장갈림증

- 11p15 부계 UPD : 단독 hemihyperplasia와 윌름즈종양

- KCNQ1OT1 (DMR2)의 메틸화 소실 : 일란성쌍둥이, 윌름즈종양 외의 배아종

- H19 (DMR1)의 메틸화 획득 : 윌름즈종양

 

  유전학적 상담 : 가족 구성원에 대한 위험성

- 정상핵형을 가진 계보발단자(proband)의 가족에 대한 위험성

 계보발단자의 부모 : 환자의 대부분은 부모가 모두 정상이다. 가족력이 없는 BWS 환아의 부모에서 의학적, 가족력적 평가가 필요하며 초기 소아기 시절의 의학적 문제에 집중해서 평가해야 한다. 영아나 소아기의 사진이 도움이 될 수 있다. 성인에서의 신체검사는 제한적 의미를 가지지만 귀오목과 귀주름은 남아있을 수 있다.
계보발단자의 동기/자손 : 계보발단자의 유전기전에 따라 재발위험도가 결정됨
BWS 계보발단자 %
 특징
 동기의 위험성
 자손의 위험성
 
~85%
 가족력 없음

정상 핵형
 KCNQ1OT1 메틸화손상시 낮음
 낮음
 
부계 UPD 존재시 매우 낮음
 매우 낮음
 
부모에서 CDKN1C 돌연변이 존재시 ≤50%
 모계전파시 50%

부계전파시 <50%
 
~10%-15%
 가족력 있음

정상 핵형
 ≤50%
 모계전파시 50%

부계전파시 <50%
 
<1%
 일란성쌍둥이
 낮음
 이론적으로 낮음
 

 

- 비정상핵형을 가진 계보발단자(proband)의 가족에 대한 위험성

 계보발단자의 부모 : 부모에서 염색체의 균형 재배열을 가지고 있을 위험성이 있으므로 염색체 분석을 시행해야 함
계보발단자의 동기/자손
염색체 이상
 동기의 위험성
 자손의 위험성
 
어머니의 11p15 전좌나 역위
 모계 전파시 50%
 모계 전파시 50%
 
아버지의 11p15 중복
 규정되지 않음
 규정되지 않음
 

일반적으로 진단에는 적어도 세 개의 증상(주요 증상 두 개와 부 증상 한 개)이 필요하지만, BWS의 공통 진단기준은 아직 존재하지 않는다.

 

  주요 증상 : 가족력 / 큰몸증 / 큰혀증 / 앞쪽 선형 귀주름, 뒤쪽 나선형 귀오목 / 배꼽탈장 / 하나 이상의 복강 내 장기의 비대(간, 비장, 신장, 부신, 췌장) / 배아종 (윌름즈종양, 간모세포종, 신경모세포종, 횡문근육종) / 반과다형성증 / 부신피질거대세포 / 신장 이상(수질형성이상, 콩팥석회증, 수질성 해면신, 신비대) / 입천장갈림증(드물다)

 

  부 증상 : 양수과다증 / 미숙아 / 신생아 저혈당 / 얼굴의 불꽃모반 / 혈관종 / 특징적 얼굴(얼굴중간 형성저하증, 안와아래 주름) / 심장비대, 심장기형, 심근병증 / 복직근분리 / 많은 골연령 / 일란성쌍둥이

 

  세포유전학적 검사 : 11p15 band가 포함된 모계 11번 염색체의 전좌나 역위 혹은 부계 11번 염색체의 중복이 BWS 환자의 1% 미만에서 검출된다.

 

  분자유전학적 검사 : 확진, 재발위험도 평가, 산전 진단에 이용된다.

- FISH (형광동소교잡법) : 11번 염색체의 전좌나 역위 및 중복을 확인할 수 있다. BWS 환자의 1%-2% 정도만 FISH로 검출 가능한 염색체 이상을 가지고 있다.

- Uniparental disomy (UPD) 검사 : 11p15.5의 부계 UPD 확인. BWS 환자의 10%-20% 정도가 BWS 결정적부위(critical region)의 부계 UPD를 가진다. 대부분 11p15에 대해 부분적인 부계 UPD를 보이므로, 접합 후 체세포 재조합(post-zygotic somatic recombination)에 의한 섞임증(mosaicism)이 기저 기전일 것으로 보인다. 따라서 채취된 검체 내에 섞임증 수치가 낮을 경우 UPD가 검출되지 않을 수도 있으므로 피부 섬유모세포나 종양 생검 등의 다른 조직을 이용한 검사를 고려해야 한다.

- 메틸화 검사 : KCNQ1OT1 (DMR2)의 메틸화 소실 (50%-60%) / H19 (DMR1)의 메틸화 획득(2%-7%). UPD의 경우 KCNQ1OT1와 H19 모두 비정상 메틸화를 보인다.

- 유전성 미세결실 : DMR1 혹은 DMR2의 미세결실을 가진 소수의 가계가 보고 되어 있다.

- 염기순서분석 / 돌연변이 스캐닝 : 상염색체우성유전 가족성 증례의 40%와 단일 증례의 5%-10%에서 CDKN1C 유전자 돌연변이를 검출할 수 있다. CDKN1C 유전자 돌연변이 대부분은 엑손 1과 2에서 발견된다.

 

  검사전략

- 1. 핵형분석 2. 메틸화 검사. 1과 2를 동시에 할 수 있으나 환자가 정신지연을 가진 경우에는 핵형분석을 먼저 시행해야 한다.

- 1. 단일 증례는 UPD 검사를, 가족성 증례는 CDKN1C 돌연변이 스캐닝 시행. 2. 가족성 증례에서 CDKN1C 돌연변이가 검출되지 않고 핵형이 정상인 경우 DMR1과 DMR2 둘 다에서 메틸화 검사를 시행하여 드물게 보고 되어 있는 유전성 미세결실 여부를 확인한다.

  

  초기 진단 시 질병 정도를 확립하기 위한 평가

- 큰혀증이 있는 경우 기도 평가

- 큰혀증이 심각한 수유 곤란을 일으킬 경우 영양 전문가에 의한 평가

- 신생아 저혈당에 대한 평가

- 장기비대, 구조적 이상, 종양의 평가하기 위한 복부 초음파검사 및 종양 선별검사를 위한 복부 MRI나 CT

- 심장 이상이 의심될 경우 심전도와 심장초음파를 포함한 심장 평가

 

  저혈당 : 즉각 표준 치료를 시행하여 중추신경계 합병증을 감소시킨다. 저혈당의 발병이 때로는 수개월 동안 지연되어 나타날 수도 있으므로 부모들은 저혈당 증상에 대한 정보를 받아서 적절한 의학적 주의를 기울일 수 있어야 한다.

 

  출생 직후 복벽복구와 배꼽탈장의 수술적 치료

 

  큰혀증 : 기관내삽관이 어려울 것임을 예기해야 함 / 큰혀증으로 인한 수유 곤란은 특수 유두나 단기간의 코위영양관 사용으로 치료 / 자라면서 혀의 성장이 느려지고 턱 성장이 가속화되어 커진 혀를 수용할 수 있게 되지만 일부 환아는 혀축소술을 2-4세 사이에 시행하여 도움을 받을 수도 있음 / 언어 병리학자에 의한 큰혀증 관련 언어 장애 평가

 

  반과다형성증 : 다리 길이가 크게 차이 날 경우 사춘기에 수술 시행 / 얼굴 반과다형성증이 심각할 경우 두개골안면 수술 시행

 

  종양 : 표준 소아 종양 치료 계획에 따른 치료

 

  발달지연 : 영아 자극 프로그램, 작업치료, 물리치료, 개별화된 교육 프로그램

 

  신장이나 위장관 이상 : 해당 전문가에게 치료

 
 

(출처 : '' - 희귀난치성질환헬프라인,국립보건연구원,질병관리본부)