당뇨병발생 조기예측 및 중재 표적 단백질 ATF3 발굴

보도참고자료/배 포 일/2017.04.07 / (총 21매)
담당부서/대사영양질환과/과    장박 상 익/전    화043-719-8690
담 당 자/김 원 호 043-719-8036

비알코올성 지방간질환 환자에서 당뇨병 조기예측 및 치료 길 열린다!

- 당뇨병발생 조기예측 및 중재 표적 단백질 ATF3 발굴 -
◇ 비알코올성 지방간 환자에서 당뇨발생율 크게 증가
◇ ATF3 발현이 증가하는 사람에서 지방간 및 당뇨 발생률 증가
◇ 생체 내 ATF3 발현 중재통한 지방간 및 당뇨병 발생 예방 효과 확인

□ 질병관리본부(본부장 정기석) 국립보건연구원(원장 박도준) 김원호 박사 연구팀(연구기획과·대사영양질환과)은 당뇨 전단계 고위험군에 속하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)* 자에서 당뇨병을 조기에 예측하고 중재할 수 있는 표적 단백질로 ‘활성전사인자(ATF3)’**을 발굴하였고, 이 ATF3 단백질을 질환 발생 모델에서 직접 조절함으로 지방간 및 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 최초로 규명했다고 밝혔다.
    * 비알코올성지방간질환 : NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease)(붙임2)
    ** ATF3 : 활성전사인자 (activating transcription factor) 3, 유전자발현조절인자

 ○ 이번 연구 결과는 내분비대사 및 간질환 분야의 세계적 권위지인 “저널 오브 헤파톨로지”(Journal of Hepatology; 영향력지수 IF 10.590) 인터넷판 4월 4일자로 우선 게재되었다.

 ○ 당뇨병은 우리 몸속에서 당을 분해시키는 능력이 떨어져 혈액 속의 당이 높아져 생기는 질병으로 모든 만성질환 합병증(심뇌혈관질환, 신장질환 등) 발생의 주요 원인질환으로
   - ‘13년 기준 우리나라 30세 이상 성인 유병률이 11.9%(320만명)에 이르고, 전단계 고위험군인 공복혈당 장애 유병률은 24.6%(660만명)에 이르는 질병으로 파생되는 경제·사회적 손실이 매우 큰 질환이다(붙임1)(‘15년 Fact Sheet, 질병관리본부)

 ○ 한편, 우리나라 당뇨병 환자들의 혈당 조절율은 26.9%에 불과한 것으로 나타나고 있어 당뇨병은 한번 발생하게 되면 회복이 불가능한 질병으로 여겨지고 있다.

   - 따라서, 당뇨병은 발생 전단계 고위험군에서의 예방관리가 매우 중요하며, 이를 위해 당뇨병 발생을 사전에 예측하고 중재할 수 있는 타겟 지표 발굴이 중요

□ 이번 연구는 최근 들어 당뇨전단계 고위험군으로 여겨지고 있는 NAFLD환자에서 당뇨병 발생의 원인단백질로 ATF3를 처음으로 발굴하여, 이를 생체 내에서 직접 제어·중재함으로 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 처음으로 확인한 연구결과이다.

 ○ 우리나라에서 지방간은 지난 20년간 약 3배 이상 증가하였고, 특히 비알코올성 지방간질환 발생률이 서양과 유사한 약 30%에 이르고 있고,

   - NAFLD 환자는 간 질환으로 인한 사망률 또는 제2형 당뇨병, 비만, 대사증후군 등을 통한 심혈관질환 발생 위험도가 높음에도 불구하고 효능이 입증된 치료제는 없는 실정이다.

   - 따라서, NAFLD 고위험군에서의 당뇨병 발생 조기예측 및 진단을 위한 타겟 지표 발굴을 통한 사전 제어·중재 및 치료가 무엇보다 필요하다 하겠다.

□ 연구내용
 ○ 비만성 당뇨질환 모델 이용 연구 결과
   - 인간의 비만성 제2형 당뇨병과 매우 유사한 동물모델(ZDF* 랫트)을 이용 인슐린 저항성, 당분해 능력 감소, 지방간 축적과 함께 스트레스 기인 유도 단백질인 ATF3 발현이 크게 증가함 확인하였다.
     * ZDF rat : 식이억제유전자 (렙틴, leptin) 수용체(리셉트) 결핍에 따른 대사이상을 통한 비만기인 당뇨병 발생 동물모델

   - 생체 내에서 ATF3 발현을 직접 억제하기 위해 ATF3에 대한 특이 에스아이 알엔에이(siRNA)를 제작하여 생체 내 전달시스템(delivery system)에 탑재하여 주사를 한 결과 지방간, 인슐린저항증, 당분해 능력 감소 등이 크게 억제됨을 관찰하였다(그림 1).

 ○ NAFLD 환자 임상코호트 기반 연구결과
   - 한편, 연구팀은 한국인 비알코올성 지방간 환자 임상코호트 시료 및 정보를 분석한 결과, 비알코올성 지방간을 가진 환자에서 당뇨병 관련 생화학적 지표들이 증가를 하였고 (그림 2A&B), 당뇨병 발생율도 38.4%로 정상인의 12.4%보다 3배가 높은 것으로 나타났다(그림 2C).

   - 또한, ATF3 발현이 NAFLD 환자군에서 높게 나타났고, 지방간 발생 초기단계부터 증가하였고, 이 ATF3 발현 증가는 당뇨병 관련 주요 생화학적지표 증가와 일치함을 확인하였다(그림 3).

    - 한편 한국인 지방간 환자의 당뇨병 발생에 있어서 ATF3의 역할을 좀 더 확인하기 위해 우리는 서양인의 지방간 환자에서 ATF3 발현과 당뇨병 상관성을 분석한 결과 동일하게 ATF3 발현과 지방간 및 당뇨병 발생이 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다(붙임 3, 그림 2).
□ 이번 연구는 “당뇨전단계 고위험군으로 여겨지는 NAFLD 환자들에서 증가하는 ATF3가 지방축적 초기 단계에서부터 환자의 간에서 높게 발현되고 있고, 생체 내에서 ATF3 발현을 직접 제어한 결과 지방간 발생 및 당뇨병 발생이 크게 억제되는 것을 처음으로 확인”한 것으로 향후 당뇨병 발생 조기 예측 및 진단에서 치료에 이르기까지 임상활용가능성이 매우 높을 것으로 평가되고 있다.

 ○이에 연구팀은 발굴된 ATF3가 실제 당뇨병 발생 전단계 고위험군에서 당뇨병 발생을 조기에 예측하고 진단할 수 있는지? 나아가서는 조기 중재 및 치료 타겟 지표로서의 역할을 규명하기 위해 정상인, 비만(NAFLD)환자, 당뇨병 환자, 당뇨병성 합병증 환자 등의 혈액을 이용 그 활용가능성 및 효과성을 밝히는 연구를 수행 중에 있다. 

  <붙임> 1. 당뇨병 관련 현황
           2. 비알코올성지방간
           3. 연구 주요 내용
           4. 연구 내용 및 결과 모식도

붙임 1 당뇨병 관련 현황

 1. 당뇨병이란?

 ○ 당뇨병은 우리 몸속에서 여러 이유에 의해 당대사 기능이 떨어져 혈액 속의 당을 제대로 분해시키지 못하여 몸속의 혈당이 높아져 생기는 질병으로 모든 만성질환 합병증 발생의 주요원인질환

   - (원인) 우리 몸의 췌장에서 충분한 인슐린이 생산되지 않거나 생산 분비된 인슐린이 간, 췌장, 근육 등에서 효과적으로 작용하지 않아서 혈당이 정상보다 높아지는 질병(인슐린저항증 및 고혈당)
   - (종류) 당뇨병은 제1형, 제2형 당뇨병과 함께 임신성 당뇨병으로 구분. 우리나라 당뇨병 대부분은 제2형 당뇨병이다.
   - (요인) 당뇨병 발병 요인으로 유전적 요인과 환경요인이 잘 알려져 있지만 무엇보다 2형 당뇨병 발생은 생활습관(건강행태위험요인)요인에 의한 것으로 여겨지고 있다.

 2. 당뇨병기인 질병부담?

 ○ 고령화 및 생활습관 변화에 따른 노인인구 및 노인 진료비 급증
   - ‘14년 총인구에서 65세 이상 노인인구 차지비율 12.7%, 2034년 27.6% 수준에 이를 것으로 전망(통계청, 장래인구추계)
   - 노인진료비 18조 852억(총 진료비 50조 9,552억의 35%에 해당)
   ※ 노인 1인당 연평균 진료비 322만원(전체인구 1인당 연평균 진료비 102만원)
   - 65세+ 당뇨병 환자 120만명으로 전체 당뇨병 환자 36.7%에 해당
   ※ 65세+ 공복혈당장애 인구 120만명으로 전체 공복혈당장애 인구의 17.7% 해당

 ○ 당뇨병 증가 및 이로 인한 만성질환 합병증 발생 증가로 사회·경제적 손실 급증
   - 당뇨병 기인 연간 사망인원 1만 명 이상(21.5명/10만명, 5위)(만성질환기인 사망 81% 차지)(‘13, 통계청)
   ※ 악성신생물(149명), 뇌혈관질환(50.3명), 심장질환(50.2명), 자살(28.5명)
   - 당뇨병 기인 OECD 국가 사망률 당뇨병 5위
   - (진료비)당뇨병 전체 진료비 1조 8,159억(252만명)으로 5번째로 진료비 지출이 높음(‘15년 건강보험통계연보, 2016년 발표)
   ※ 악성신생물(4조 9,362억), 정신 및 행동장애(3조 839억), 고혈압(2조 8,499억), 대뇌혈관질환(2조 4,033억)
   - (진료비)단일상병 기준 제2형 당뇨병 진료비 1조 4,500억원 (218만명)으로 본태성 고혈압 2조 6,622억(546만명), 만성신장질환 1조 5,671억(17만명)에 이어 3위(‘15년 건강보험통계연보, 2016년 발표)
   - (질병부담)당뇨병으로 인한 조기사망과 장애부담을 합산한 장애보정손실년수(DALY)가 2,181(남 2,439, 1위; 여 1,921, 2위)로 가장 높음(‘12년 한국인질병부담연구(윤석준); 2016년 J Korean Med Sci 31:S158-167)
   ※ 장애보정손실년수(Disability adjusted life years, DALY): 조기사망으로 인한 수명손실년수(years of life lost, YLL)와 질병이나 부상으로 인한 건강년수의 상실(years lived with disability, YLD)의 합으로, 1 DALY는 조기사망이나 장애로 인해 상실된 건강년수가 1년이라는 의미로 DALY가 클수록 건강의 질이 낮고 질병부담이 높음을 의미

 3. 당뇨병 현황? (질병관리본부 국민건강영양조사, ’15년 Fact-sheet 기반)

 ○ (유병률) 30세 이상 성인 당뇨병 유병률은 11.9%(약 320만명)(‘13년 기준)(연령표준화 기준 11.0%)
   - (고위험군)당뇨이행 가능성이 높은 공복혈당장애 유병률 24.6%(약 660만명)으로 성인 3명 중 1명이 당뇨 또는 당뇨잠재 고위험군
 
30세 이상 성인 3명 중 1명 당뇨 또는 당뇨잠재 고위험군

  
 ○ (관리현황) 당뇨병 예방관리 및 치료 필요성 인식 미흡 수준
   - (인지율) 당뇨병 전체 인지율 73.1%. 30대 남자 인지율 34.6%, 40대 남자 52.2%에 불과(표 1)
   - (치료율) 전체 치료율은 64.0%로 10명 중 4명은 치료를 받지 않고 있고, 특히 30, 40대 치료율은 각각 31%, 44%수준에 불과함
   - (혈당조절율) 당화혈색소 <6.5 기준 당뇨유병자 혈당조절율 26.9%에 불과한 수준(당뇨병환자 4명 중 3명이 혈당조절 안 되고 있음)

[자료원] 질병관리본부, 국민건강영양조사
표 1. 당뇨병 관리 현황(2009-2013 자료통합, 30세+)

지표명	구분		전체	남자	여자
인지율 ※유병자 중 의사진단자	전체(30세+)		73.1	69.1	78.0
	연령별	30-39세	45.7	34.6	64.9
		40-49세	55.6	52.2	61.2
		50-59세	69.6	69.4	69.8
		60-69세	84.4	83.1	85.9
		70세+	84.4	80.9	86.4
치료율 ※유병자 중 치료자	전체(30세+)		64.0	60.5	68.5
	연령별	30-39세	31.4	31.1	31.8
		40-49세	44.3	39.5	52.0
		50-59세	60.9	60.7	61.1
		60-69세	76.4	74.9	78.3
		70세+	76.7	74.5	78.0
혈당 조절율(1) ※당화혈색소<6.5	유병자 조절률		26.9	28.1	25.4
	치료자 조절률		22.4	22.5	22.3
	비치료자 조절률		35.1	36.7	32.6
[자료원] 질병관리본부, 국민건강영양조사

   - (건강행태실천율) 남성 당뇨병 환자 46.9% 흡연, 22.9% 고위험음주, 신체활동 부족 47.1%로 정상인과 같은 수준 (질병관리본부, 국민건강영양조사: 2000~2013 자료통합, 30세+)

당뇨환자에서의 건강행태실천율 미흡수준 : 정상인보다 낮은 수준

 4. 당뇨병기인 합병증?

 ○ 당뇨병은 한번 발병하면 치료가 되지 않고, 방치하면 다음과 같은 여러 합병증을 일으키는 기저질환으로 여겨지고 있다.
   - (대혈관질환) 뇌졸중, 동맥경화, 심근경색(허혈성 심질환) 등
   - (미세혈관질환) 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨 족 등
 

 5. 당뇨병전단계 고위험군 예방관리 필요성?

 ○ 당뇨병은 한번 발병하면 정상적인 혈당조절로의 회복이 거의 불가한 질병으로 여러 만성질환 합병증의 주요 원인질환으로 질병부담 증가 및 삶의 질 저하와 함께 조기 사망에 이르게 함
   - 따라서, 당뇨병은 전단계 고위험군 단계에서 보다 적극적으로 예방관리 및 중재, 치료하는 것이 효과적

 ○ (고위험군) 기존의 비만, 내당능장애, 공복혈당장애, 임신성 당뇨, 고혈압 등과 함께 최근 비만 또는 마른체형에서도 크게 증가하고 있는 비알코올성지방간(NAFLD)을 고위험군으로 분류
   - 실제 마르고 정상체형을 가진 동아시아인에서 특히, NAFLD 유병률이 크게 증가하고 있어 이에 대한 정확한 병리기전이나 중재·치료 타깃 발굴이 요구되고 있는 실정임

붙임 2비알코올성지방간질환(NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease)

 1. 비알코올성 지방간이란?

 ○ NAFLD는 음주와 관계없이 비만, 지질대사이상 등으로 인해 체내, 특히 간세포 내 지방이 축적(5% 이상)되어 생기는 질환으로 단순지방 축적에서부터, 지방간(steatosis), 비알코올성 지방간염(NASH, non-alcoholic steatohepatitis)에 이르는 다양한 스펙트럼을 포함한다. 
   - (원인) 비만, 인슐린내성 등 대사증후군과 밀접하게 연관이 되어 있기는 하지만 아직까지 정확한 병리기전과 치료방법이 알려져 있지 않다.
   - (합병증) 간경변 또는 간암으로 인한 사망률 증가. 제2형당뇨, 대사증후군 증가에 따른 심혈관질환 등으로 인한 조기 사망률 증가

Unmet Needs : 비알코올성지방간 조기예측, 진단, 중재 및 치료연구 필요

 2. 비알코올성 지방간 유병 현황 및 대사질환 연관성

 ○ 우리나라에서 비알코올성 지방간 유병률은 약 25%로 알려져 있지만 조사 연구에 따라 16-33%까지 나타나고 있는 실정
   - 일반인 10~24%, 비만환자 20~40%, 당뇨환자 50~70%가 NAFLD 동반. 반대로 NAFLD 환자의 69~90%이상은 비만환자로 알려짐. 이는 비만 또는 당뇨병 환자의 경우, 장기적인 인슐린 저항증 발생에 따른 간으로의 지방축적이 주요 원인
   - 최근, 2009~2010년 동안 서울, 경기도 건강검진을 받은 사람 141,610명 대상 조사 결과, 초음파로 진단된 비알코올성지방간질환 유병률 27.3%. 이중 남자 38.3%, 여자 12.6%로 매우 높은 수준(‘13년 Korea Clin Mol Hepatol)
   - (제약시장) 전 세계적으로 지난 7년동안 NAFLD 관련 약물시장은 약 12.7% 증가. 최근 10년간 NAFLD 관련 청구액 ‘03년 99억에서 ’12년 140억으로 40% 증가. 이는 미국과 서양의 NAFLD 의료비 증가액 26%의 두 배에 가까운 증가율

 ○ (NAFLD와 대사증후군) 흔히 체질량지수(BMI)가 높을수록 대사증후군의 유병률이 증가하는 것으로 알려져 있지만 이에 지방간염을 동반한 경우 88%, NAFLD를 동반한 경우 66%의 환자에서 대사증후군이 발병하는 것으로 나타남(2003, Hepatology)
   - (당뇨병) 2007년 ‘Diabetes Care’ 저널에 이미 NAFLD가 인슐린 저항성의 초기 표지자 역할을 하는 것으로 보고되어 왔으나 정확한 예측 및 중재 타겟 지표는 거의 알려져 있지 않다. 당뇨병 환자에서 NAFLD, NASH 유병률 60% 이상이고 간 섬유화와 간경변의 유병률 25% 이상
   - (당뇨합병증) 2007년 ‘Diabetologia’ 저널에 비증식성 망막증과 증식성 망막증 위험이 각각 1.19, 1.75이고, 만성신질환 위험은 1.87로 높게 나타남. 심혈관질환(5~15%), 동맥경화 (14~23%) 유병률도 NAFLD가 없는 사람에 비해 높게 나타남

 ○ 우리나라의 경우 미국의 비만 진단 기준(BMI≥30)보다 낮은 체질량지수 25 kg/m2 이상임에도 불구하고 비만과 NAFLD 유병률이 각각 33%, 25%(16~33%) 이상에 이르러 미국의 32%, 30%와 유사한 것으로 나타남. 이는 한국인에서 NAFLD의 발병 위험이 더 높다는 것을 보여주는 것이다.
   - 흥미로운 것은 대부분의 경우 비만한 사람에서 발생되지만, 비알코올성지방간질환의 20~30%가 정상체중을 가진 사람에서 생긴다고 알려짐(‘08년 Int. J Mol Med). 우리나라 사람들의 경우 많은 사람들이 여전히 마른 체형에서의 대사질환 및 당뇨병을 가지고 있는 경우가 많아 이에 대한 정확한 상관관계 규명이 요구됨

붙임 3연구 주요 내용

 1. 비만성 제2형 당뇨 모델 간조직에서 ATF3 발현

 ○ 사람의 비만성 당뇨발생과 매우 흡사한 동물모델인 ZDF 랫 모델을 이용 : 당뇨발생 전단계(6주령)와 당뇨발생 심화단계(19주령)에 해당하는 모델의 간 조직에서 실험
   - (그림 1A) 대조군 정상 쥐인 ZL 모델에 비해 비만기인 당뇨발생 ZDF 모델의 6주 간 조직에서 지방간 발생 증가하였고, 19주에서 지방간 발생 더 크게 증가
   - (그림 1B) 동일한 당뇨발생 쥐의 간 조직에서 당뇨병 발생원인 조절인자로 ATF3 단백질 발현 증가 확인
   - (그림 1C) 동물모델 19주 간 조직에서 ATF3 단백질과 산화적스트레스 발생 마커인 4-HNE 항체를 사용 간 조직을 염색한 결과, ZDF 당뇨발생 쥐 모델에서 발현이 크게 증가함을 확인

<그림 1>비만성 당뇨발생 랫 모델에서 지방간 발생 및 ATF3 증가

 2. NAFLD 환자에서 ATF3발현과 당뇨병 상관성 확인

 ○ 공개 DB (Pub-Med open DB) 활용 서양(코카시안) 비알코올성지방간(NAFLD)환자에서의 ATF3 발현증가 및 당뇨병 발생 상관성 확인
   - (그림 1A) 기존 보고된 공개 논문 서지분석 통해, 비알코올성 지방간 발생 관련 유전자 및 신호 네트웤이 ATF3와 밀접하게 상호 연관되어 있음을 확인
   - (그림 1B) 또한, 서양인(코카시안) 비알코올성지방간 환자 포함 73명 분석 DB 활용: 지방간 발생과 연관된 FAS, JUN 유전자 발현 증가와 ATF3 유전자 발현 증가가 일치함을 확인. 한편, 당뇨병 환자에서 감소하는 것으로 알려진 아디포넥틴 유전자 발현은 ATF3 발현 증가에 따라 감소함을 확인

<그림 2>공개 DB 활용 NAFLD와 ATF3 발현 & 당뇨병 발생 상관성 확인

 3. 비만성당뇨발생모델의 생체 내 ATF3 발현 제어 효과 규명

 ○ 비만기인 당뇨병 발생에 있어서 ATF3의 역할을 규명하기 위해 생체내(in vivo)에서 ATF3발현을 직접 제어할 수 있는 에스아이알엔에이(siRNA)를 주사한 후 분석하였다.
   - (그림 1A) 당뇨발생 쥐에서 증가한 지방간이 ATF3 siRNA 주사한 쥐에서 크게 감소
   - (그림 1B) ATF3 siRNA를 주사한 쥐 모델에서 추출한 간조직과 간에서 직접 분리한 간세포에서 ATF3발현이 크게 감소확인
   - (그림 1C) ATF3 siRNA를 주사한 쥐 모델에서 혈당분해 능력을 측정한 결과 감소되었던 당분해 능력이 크게 향상됨을 확인
   - (그림 1D) ATF3 siRNA를 과발현시킨 인간 간세포주에 사이토카인(TNF-α)을 처리한 후 마크로파지 이동성을 확인한 결과 면역세포의 이동능력이 크게 감소되어 있음을 확인

<그림 3> 생체 내 ATF3 발현 제어통한 지방간 및 당대사기능 회복 확인  

 4. 동물모델 생체 내 ATF3 발현 억제로 대사기능이상을 억제

 ○ 생체 내에서 ATF3발현을 직접 제어한 결과, 당뇨발생 동안 나타난 미토콘드리아 에너지, 지방산 대사기능 이상이 모두 개선됨을 확인할 수 있었다.
   - (그림 1A) 지방산 대사에 중요한 CPT-1 효소 활성이 회복
   - (그림 1B) 간과 미토콘드리아에서의 지방산 분해를 통한 에너지 생산 과정인 베타옥시데이션 능력 회복
   - (그림 1C) 베타옥시데이션 능력과 ATF3 단백질 발현 역상관관계
   - (그림 1D) 지방산/지방흡수, 지방산/지방 합성, 지방산 산화 등 관련 유전자 발현 이상 회복
   - (그림 1E) 세포의 산화환원항상성(미토콘드리아 기능) 이상 개선

<그림 4> 생체 내 ATF3 발현 제어가 지방산 에너지 대사 기능 회복 확인

 5. 비알코올성지방간 환자에서 당뇨병 발생 증가

 ○ 한국인 비알코올성지방간(NAFLD) 환자 코호트 (n=322명) 임상시료 및 정보를 분석한 결과, NAFLD를 가진 환자군에서 당뇨병 발생율이 크게 증가함을 보였다.
   - (그림 1A) 지방간 발생단계별 환자 간 조직에서 지방 축적 정도
   - (그림 1B) NAFLD 환자군에서 당뇨발생관련 생화학적 지표 증가
   - (그림 1C) NAFLD 환자군에서 당뇨병 유병률 크게 증가(대조군 vs. NAFLD 환자군, 12.4% vs. 38.4%)

<그림 5> 지방간 환자에서 당뇨병 발생률 증가 확인

 6. 비알코올성지방간 환자 간 조직에서 ATF3 발현 증가

 ○ NAFLD 환자 코호트에서 랜덤 50명 선택하여 분석한 결과, NAFLD 환자군에서 ATF3 엠알엔에이(mRNA)와 단백질 발현이 증가하였고 지방생성(lipogenesis) 및 당뇨병 발생 관련 생화학적 지표들 증가와 일치함을 확인하였다.
   - (그림 1A) NAFLD 환자군에서 ATF3 mRNA(유전자) 발현 증가.이를 다시 지방간 발생 단계별로 나누어 확인을 한 경우, 5% 이상의 지방을 가진 지방간 1단계 환자군에서부터 ATF3 발현이 증가함을 확인
   - (그림 1B) ATF3 단백질 발현이 높게 나타나는 간 조직을 가진 사람에서 ER 스트레스 및 지방생성관련 유전자 발현 증가    
   - (그림 1C) ATF3 단백질 발현이 높은 사람에서 당뇨병 발생 관련 생화학적 지표 수준도 증가함을 보임

<그림 6> 지방간 환자에서 ATF3 발현 증가 및 당뇨병 표지자 증가 일치

 7. 비알코올성지방간 환자에서 ATF3 발현 당뇨발생 원인

 ○ NAFLD 환자 코호트에서 NAFLD 환자군 또는 NAFLD + 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자군으로 나누어 확인
   - (그림 1A) NAFLD 환자이면서 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자군에서 ATF3 mRNA와 단백질 발현은 더 크게 증가
   - (그림 1B) 당뇨병 생화학적지표 인슐린저항성(HOMA-IR)이 높은 사람에서 ATF3 발현이 증가   
   - (그림 1C) 인슐린 저항성(HOMA-IR)이 높은 사람에서 당뇨병 유병률이 높게 나타남. 
   - (그림 1D) 지방간 환자에서 당뇨병 발생원인 또는 촉진하는 물질을 찾기 위해 정상인, 지방간 환자, NAFLD+당뇨병을 가지고 있는 환자로부터 혈액을 얻어 이를 인간 간세포주에 처리
   - (그림 1E) NAFLD와 NAFLD+DM환자 혈액을 처리한 경우 ATF3 발현 증가하였고 지방축적도 증가
   - (그림 1F) 반면, ATF3 발현을 억제한 경우 이들 환자 혈액을 처리하여도 지방축적 및 인슐린신호반응이상이 나타나지 않았다.

<그림 7> ATF3가 당뇨병 및 지방간 발생원인 인자 확인

붙임 4  연구 내용 및 결과 모식도