류마토이드관절염(RA)

개요:

대표적인 특징증상으로는 말초 관절을 침범하는 지속적인 염증성 활액막염이다. 활액막의 염증 및 증식으로 관절액이 증가하여 관절의 부종과 동통을 초래하며 진행되면서 증식된 비정상적인 활액막과 2차로 발생된 육아조직에 의하여 관절의 연골 및 관절 주위조직이 침투되고 파괴되어 관절의 강직이나 변형이 속발될 수 있다.

 발생빈도 및 역학

   전체 인구의 1-2%이며 30-50세에 가장 흔하다. 남녀 비는 3-4 : 1로 여자에 흔하나 나이가 들수록 남녀 비의 차이는 줄어든다.

 원인

   환경적인 요인과 유전적인 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 추정.

   1) 유전적 요인

Class II HLA, 특히 HLA-DR4는 혈청 양성반응 환자의 60-70%에서 양성반응을 보이며 질환의 이환 정도와도 관련이 있는 것으로 보임

환자의 혈액 및 활액막 조직의 80%정도에서 발견되는 RF는 IgG의 Fc 부위에 대한 자가 황체로 생각되며 B형 임파구에서 생성된다. 이 중 IgM은 질환의 심한 정도 및 특히 피하결절등 관절 외 증상의 정도와 연관이 있다. 그러나 류마토이드 인자는 이 질환과 강한 연관성을 보이지만 명백한 병의 원인이라고 할 수 는 없다.(SLE, sarcoidosis, 간질성 폐섬유증, 나병, 결핵,매독 흑열병, 바이러스 감염, 정맥주사제 남용자 , 간경화 및 정상인에서도 나이가 증가할 수록 생성될 수 있다)

자가 면역기전의 생성의 원인이 되는 항원에 대한 결정적인 단서는 아직 없다. 감염, 제2형 콜라겐, proteoglycan, heat shock, proteins 및 면역글로불린 등이 의심되고 있으며, 원인 미생물로는 EB virus, retrovirus, herpes virus, parvovirus B19 및 연쇄상구균 등이 있으나 어느 것도 결정적인 단서를 제공하고 있지는 않다.

 병리 및 발병기전
 
   직접적인 원인은 밝혀진 바 없지만 초기의 병리 소견은 미세혈관의 손상과 조직의 부종, 활막세포의 증식과 주로 모세혈관 정맥주위의 T 임파구의 침윤 등이다. 세포성 면역기전으로 T임파구에서 분비되는 cytokine (IL-1.2.6.8, TNF-a, GM-CSF, TNF-b등)과 단백분해효소, PGE2, oxygen radicals에 의해 활액막의 증식과 염증반응, 골 및 연골의 손상 등이 초래된다. 체액성 면역기전의 역할은 활액막 조직 내에서 항원에 의해 유도된 항체와 RF, 면역복합체의 형성과 침착, 탐식을 통해 알 수 있으며 보체가 활성화되면 혈관의 투과성이 증가하고 탐식세포에 의해 면역 복합체가 탐식된다. RF는 IgG와 응집물을 형성하며 이때 보체가 이들 응집물의 형성에 참여하여 그 양이 감소하고 이들 RF-IgG-보체 응집물을 처리하기 위하여 다핵중성구가 모이며 이들은 면역 복합체를 탐식하여 소위 RA세포로 된다.

   임상양상은 매우 다양. 급성과 만성의 경우 그 차이가 심하다.

   PIP, MP, wrist, elbow, shoulder, knee, foot등이 초기에 증상을 나타내며, 근골격 계 증상에 이어 권태감, 피로감 및 미열 등이 동반되기도 한다. 진행됨에 따라 관절의 부종 및 종창, 압통, 운동제한 기능소실이 따르게 된다. 또한 관절내 염증은 관절 연골 뿐 아니라 인대 건막 및 건 등의 관절주위조직의 파괴, 근육의 쇠약 및 위축으로 인한 불균형, 건의 구축등으로 관절의 변형이나 아탈구등이 나타난다. 대개 증상의 완화와 악화가 순환을 보이는 경우가 대부분이다. 임신중이나 황달이 있는 경우는 증상이 호전되는 등 전신상태에 따라 증상의 경중이 다른 것으로 알려져 있다.

   손에서는 고유근의 수축으로 고유근 양성위치(intrinsic plus position), swan neck deformity, button hole deformity 등이 나타나게 되고 골극으로 인한 수지의 신건의 파열등이 나타나기도 한다.

 방사선 소견

   공통적 특징으로는 관절 주위 연부 조직의 부종, 골다공증, 연골하 골의 미란, 활액막 낭포 형성 및 골 재생의 부족 등이 있으며 점차 진행되면, 골 소주의 양상은 점차 소실되고 피질 골은 얇아지면, 관절 간격이 대칭적으로 균일하게 좁아져 심하면 골성 강직의 양상을 보이기도 한다. 병의 진행이 중단되어도 이미 관절은 파괴되어 있어 퇴행성 변화가 속발된다. 그리하여 관절면은 불규칙해지고, 골밀도가 증가하며, 관절의 가장자리에 가시모양의 골극이 형성되기도 한다.
골주사(Bone scan)은 이환분포와 이환여부에 도움이 되며, CT의 경우는 경추부의 병변을 평가하는데 유용하다. 자기공명영상이나 초음파검사도 속발병변의 유무를 알아내는데 도움이 된다.

 검사소견

   1) 혈액검사

약 40%에서 경한 빈혈(hypochromic normocytic anemia)이 관찰되며 혈소판이 증가하기도 하는데 이들은 질환의 활동도와 관련이 있다. 또한 ESR또한 거의 모든 환자에서 질환의 활동도에 비례하여 증가한다.

   2) 혈청검사 소견

여러가지 동종형이 있으나 감마글로불린 IgM 형은 환자의 2/3에서 양성으로 나타난다. 병이 중할수록 치수는 높다.C-reactive protein(CRP)은 염증이 있는 경우 극적으로 상승하여 병의 진행과정을 판단하는데 도움이 된다.

   3)활액 소견

알칼리성이며 황색을 띄고 점도가 떨어진다. 백혈구수는 7500/mm3이상이고 중성구가 대부분이나 만성인 경우 임파구가 증가한다. 그러나 특이한 증상은 아니다.

   4)유전적 검사

RA 양성환자의 55%이상에서 HLA-DR4 또는 DW4항원이 양성으로 나타난다는 보고가 있으나 진단적 가치는 확실치 않다.

 미국 RA 학회(1987)

   7개 항목 중 4개 이상이 나타나고 관절 증상이 적어도 6주 이상 경과된 경우에 진단.

   1) 수면 후 강직

아침에 심한 관절통(아프고 뻣뻣한 증상)이 심하면 오후까지 지속(퇴행성인 경우 수분이내에 소실)되며 1시간 이상 지속되는 강직이 6주 이상 장기간 지속시 의심. 관절 강직은 관절 자체의 손상으로 올 수도 있으나 주위 근육의 쇠약 및 위축으로 인한 경우도 있다.

   2) 세 관절이상의 종창

75%이상에서 다발성 관절염의 형태. 의사에 의해 관찰된 종창과 부종이 6주 이상 지속된 경우 양성.
단일관절염에서 다발성으로 진행할 수 있다.

   3) 수부 관절들의 종창

90%이상에서 수부의 관절이 침범.
Carpal, MP, PIP joint등의 종창이 6주 이상 지속시 의미있는 소견임

   4)대칭성 종창

붓는 관절이 비대칭일 경우는 강직성 척추염 등 다른 질환의심(단, MP, PIP joint등일 경우 완전히 대칭일 필요는 없다.)

   5) 류마토이드 결절

피하에서 만져지며 사지의 신전면에 주로 발생. 이 결절이 보인 경우의 의미는 관절외에 전신적 침범을 말하는 것으로 예후가 좋지 않고 치료의 방침이 달라져야한다.

   6) 혈청 류마토이드 인자

양성이라고 반드시 RA라고 진단할 순 없다. 즉 진단기준의 1/7만의 의미를 갖는다.
초기에는 음성이다가 나중에 양성화하는 수가 있으므로 주기적 검사 필요.

   7) 방사선적 변화

90%이상에서 이환되는 손과 손목의 사진이 중요하며 골침식 및 미란과 관절주위의 골다공증 소견이 보여야한다.

   *6).7)을 제외한 것들은 의사의 진찰과 문진이 필요하다.

 치료원칙

   1) 통증을 억제하여 가능한 한 오래 동안 환자가 그의 일상생활에 적극적으로 참여하게 하고,
   2) 본 질환이 활동적으로 진행하는 동안 염증 현상을 억제하여 관절이나 근육, 그리고 건 등의 파괴속도를 최대한
   늦추고 기능소실을 최소화하여 정상생활로 복귀시키고,
   3) 본 질환의 진행하는 과정을 바꾸어서 진행을 정지시키거나 단기간 동안 경하게 진행하도록 하는 것이다.
   - 즉 환자가 본 질환의 성질을 이해하도록 배려하며, 정신적으로 건강할수 있도록 유도해야하며, 약물 치료로 조절될
  수도 있다는 인식을 심어주는 것이 중요하다.

 조기치료의 중요성

   발병후 2년 이내에 약 60-70%에서 골 미란이 발생하고 일단 관절의 파괴가 진행되면 이를 억제시키기가 쉽지않다.

   관절의 급성 염증이 있는 경우는 심한 운동은 좋지 않고 일단 휴식이 권장된다. 그러나 장기간 전혀 운동을 하지 않으면 관절의 강직, 근육의 위축 등이 생기므로 적절한 정도의 운동이 유리하다.

   특정부위의 불구의 발생이 필연적일 것으로 예상되는 경우에는 물리치료나 부목고정, 활액막 제거술등 수술적 가료를 시행하여 일정기간 동안 변형을 예방하는 것이 특정 부위에 대한 치료가 될 수 있다.

   이미 변형이 초래된 환자에서는 보조적인 방법으로 관절 고정술이나 관절 성형술 등의 수술이 시도될 수 있다.

   가) 약물 요법

1. 제 1 계열 약물( 임상증상과 염증은 일부 감소시키지만 질환의 경로를 바꾸지는 못한다)

① NSAIDs : propionic acid, indoleacetic acid, fenamater, oxicam 계열등이 있으나 전체적인 부작용의 빈도나 치료효과는 대동 소이한 것으로 알려져 있다. 소염제 투여시 한 가지 약물을 2-3주간 충분히 투여한 후에도 증상의 변화가 없으면 다른 계열의 약물로 교체해야 하며, 환자 개개인의 전신상태를 고려하여 가장 독성이 적은 약물을 선택해야한다. 예를 들면, 고혈압이 있는 경우 sulindac이 유리하고, 간 기능장애가 있는 경우는 propionic acid 계열(Ibuprofen, ketoprofen 등)이 유리하다. 다른 치료제를 선택시에도 중단없이 사용할 수 있으나, 소염진통제 끼리의 병합 투여시 상승 작용이 없으므로 진통이 꼭 필요한 경우에는 단순히 진통작용를 가진 제재를 추가할 수는 있다.
② Salicylates : 아스피린이 가장 흔하며 환자의 질병정도에 따라 325mg 1-3 알을 하루에 2-6차례, 합계 6g 까지 사용할 수 있다. 이명과 위장관 출혈 시는 용량을 줄인다.
③ Steroids : 탁월한 효과를 보이나 역시 질병의 경로를 바꾸지는 못한다. 부작용으로는 전신적 골 다공증, 병적 골절, 대퇴 골두 무혈성 괴사, 위장관장애, 염분과 수분의 축적에 의한 부종 및 고혈압, 저칼륨혈증, 근력약화, 우울성 정신증, 결핵과 같은 감염의 재활성화, 감염에의 저항성 감소 및 부신피질의 위축으로 인한 스테로이드 의존상태 등이 있다. 따라서 심각한 관절외 증상이 있는경우나, 2차 항류마토이드 제재를 사용하는 경우, 그 효과가 나타날때까지 일시적으로 사용하는 것이 좋으며, 다른 약제에 첨가하여 보조적으로 소량씩 사용하는 것이 좋을 것으로 알려져 있다.

2. 제 2 계열 약물 ( 특징 : 치료효과가 나타날 때까지 수주에서 수개월이 걸리고, 진통작용이 없으며 질병의 경과를 변형시킬 수 있다고 생각되고, 또한 다양한 부작용을 가지고 있으므로 장기간 투여시 부작용을 잘 알고 추적 검사해야 하는 점)

① 항말라리아제제

chloroquine 이나 hydrochloroquine 등은 효과는 느리지만 지속적인 억제 작용이 있어 장기적인 완화(remission)상태를 얻을 수 있어 널리 쓰인다. 위장관장애, 두통 현기증 등의 부작용과 특히 망막 변성이나 황반 변성 등의 독성이 나타날 수 있는데 이때는 즉시 투약을 중지해야한다. 6개월 내지 1년마다 망막을 검사해보는 것이 권장된다. 성인의 경우 하루 400mg으로 시작하여 충분한 기간을 투여하고 증상이 호전되면 용량을 조절할 수 있다. 작용기전은 잘 알려져 있지 않으나, 본 질환의 초기에 특히 효과가 있다.

② 금제제(gold salts)

활동성 류마토이드 관절염의 진행을 억제하거나 중단시킬 수 있으며, 경구용(auranofin)과 주사용제재가 있다.
*경구용-상용용량은 1일 6mg이며 설사가 있으면 3mg만 투여하다가 증량
*주사용제재-대개 1주에 50mg 씩 20-30주 투여한다. 이후에는 갑자기 중단하지 않고 2주일에 1회씩 3개월, 3주에 1회, 한달에 1회로 서서히 감량한다.
부작용으로는 피부발진, 신기능 장애, 골수에 대한 독성, 구강 내 궤양 등이 있다.

③ D-penicillamine

항류마토이드 효과는 금 제제 만큼 탁월하나 부작용의 빈도가 높아, 다른 약제로 효과를 얻지 못할 때 금대신 쓸수 있다.

하루 250mg으로 시작하여125-250mg씩 증가시켜 하루 500-750mg이 효과적인 용량이다. 피부발진, 단백뇨, 구강 내 궤양, 자가 면역 질환의 발생, 혈액의 이상등이 발생할 수 있으므로 소변검사와 혈액검사로 주의깊은 관찰을 요한다.

④ Sulfasalazine

한때 사용된 후 중단되었다가 다시 효과를 인정받은 약제로 하루 2g이 효과적이다. 부작용이 다양하여 무과립구증, 혈소판 감소증, 피부 병변등을 일으키며 이런 경우에는 사용할 수 없다.

3. 제 3 계열 약물(cytotoxic agents)

Methotrexate : 현재 저용량 경구 pulse 요법이 보편화. 용법은 5-15mg사이의 용량을 사용하나 위장관 증상이 발생하면 분복하거나 12시간마다 2.5mg씩 투여하기도 한다. 장점은 대개 4-8주이내에 증상이 개선되어 그 효과가 다른 약제에 비해 빠르고, 부작용의 빈도가 높지 않아 장기간 사용할 수 있다는 점이다. 부작용으로는 위장관 장애, 체중감소, 간 기능 장애, 급성 과민성 폐렴 등이 보고된다.
Azathioprine :
Cyclophosphamide :

   나) 일반 보존적 요법

   다) 수술적 요법

보통 교정 뿐아니라 예방 목적으로 시행되는데, 관절 운동을 증진하거나 억제 시키고, 변형을 교정하며, 관절의 안정성을 증진시키고 근력을 효과적으로 증가시킴으로써, 첫째 동통을 완화시키고, 둘째, 연골이나 건의 파괴를 방지하며, 셋째 관절의 기능을 향상시켜줌으로써 일상 생활에 복귀시킨다는데 그 목적이 있다. (기능이외에도 미용상의 효과도 중요)

활막제거술 - 대개 6개월 이상 내과적 치료를 적절하게 시행하여도 치료에 실패하였을 때 적용되며, 동통은 완화되나 운동의 증가는 기대할 수 없다. 수술 후에는 가능하면 조기에 수동적 및 능동적 운동을 시행하여 관절의 강직을 막는 것이 좋다.

관절 고정술, 관절 성형술, 인공관절 치환술등이 있다.