CDAD, PMC, 항생제 연관 설사

항생제 연관 설사의 치료-2009

서 론
항생제 사용이 늘어남에 따라 항생제 연관 설사의 빈도가 증가하고 있고 병원환경이 다양하게 바뀌면서 이전까지 알려진 질병 양상과 다르게 나타나는 경우가 많아지고 있다.
입원환자에서 항생제를 사용하면 약 5-25%에서 항생제와 연관된 설사를 경험하며 그동안 비교적 양호한 임상경과를 보였던 Clostridium difficile 감염은 2003년 이후 변이종의 전파에 의해 미국과 캐나다를 중심으로 사망률과 재발률이 높은 중증 감염 양상을 보이기도 한다.
 Clostridium difficile 감염은 매우 빠르게 증가하고 있어 미국에서는 원내 Clostridium difficile-associated disease (CDAD)로 인해 연간 10억 달러 이상의 의료비가 소비된다.
CDAD 치료에 있어서 가장 중요한 것은 예방이며 조기 진단하여 치료를 시작하는 것이다. 현재 CDAD의 치료는 metronidazole 또는 vancomycin을 바탕으로 하고 초기 반응률은 90% 이상이지만 치료 후 15-30% 환자들에서는 재발을 경험하며, 초치료에 실패하는 빈도가 점차 증가하고 있어 새로운 치료제에 대한 요구가 증가하고 있다. 특히 2003년부터 유행하기 시작한 BI/NAP/027균주는 이전과 달리 치명적일 뿐 아니라 기존 약제에 다른 반응을 보여 많은 주의를 요한다. 이 균주의 유행은 미국과 유럽 뿐 아니라 전 세계적으로 퍼지고 있어 유사한 여건에 놓인 우리나라 역시 안전지대는 아니다.
1. 정의
항생제 연관 설사는 특정한 원인 없이 항생제 투여 후 설사가 발생하는 것으로 항생제 노출 2-8일 후 장내에 존재하는 정상 세균총의 파괴에 의해 발생한다. 정상 세균총은 장관내에서 비흡수 탄수화물을 발효시켜 단쇄지방산(short chain fatty acid)을 생성하는데 항생제로 인하여 정상 세균총이 줄어들어 탄수화물 발효에 이상이 생기면 장관 내 삼투압과 산도가 변해 설사가 유발된다. 대부분 경미한 설사가 발생하고 항생제를 중단하면 호전이 된다. 항생제 연관 설사의 약 20%는 C. difficile 감염에 의하며 소수이지만 C.perfrigens, S. aureus, Candida albicans 등도 원인균이 될 수 있다.
2. 역학
항생제 연관 설사의 유발인자는 광범위 항생제의 사용, 고령, 면역력이 떨어지거나 건강상태가 나쁜 환자, 입원력 등이다. 이외에도 위산억제제 사용, 장관영양, 위장관 수술,항암제를 사용할 경우 잘 나타난다. 모든 항생제가 항생제연관 설사를 유발할 수 있지만 특히 광범위 항생제인 cephalosporin, 광범위 penicillins, clindamycin 등이 중요한 유발인자이다. CDAD에 미치는 위산 억제제의 영향은 보고된 여러 연구가 상반된 결과를 보여주기 때문에 결론지을 수 없으나 적어도 위산 억제제를 투여받는 사람이 다소 전신상태가 불량할 것으로 추정되기 때문에 어떤 식으로든 영향을 미칠 가능성이 있다. 이외에 만성 염증성장질환 환자에서 더 감염이 쉽게 일어나기도 한다.
C. difficile은 그람양성, 혐기, 포자형성균으로 분변-구강경로를 통해 감염된다. C. difficile 감염은 입원기간과 비례하는데, 감염률이 입원 2주째에는 10%이지만, 4주 이상 입원하면 50%까지 증가한다. 새로 균에 노출된 경우 감염이 발생하지만 이전에 감염되어 보균 상태에 있는 경우 무증상으로 있는 경우가 많다. 항생제 영향 없이도 성인과 같은 정상 세균총이 형성되지 않은 신생아에선 생후 12-18개월까지 C. difficile 집락(colonization)이 형성될 수 있다. 이런 경우 대변에 많은 양의 독소가 배출됨에도 불구하고 장염이 발생하는 경우는 매우 드물며 정상 세균총이 형성되는 생후 2년후에는 보균상태가 사라진다. 건강한 성인은 혈청에 독소A에 대한 면역글로불린 항체가 있어 C. difficile 집락형성 및 질환 발생을 보호한다. 그러나 항생제 투여, 장수술, 항암제 치료로 인해 장내 정상 세균총에 변화가 생기면 균집락이 형성된다. 따라서 CDAD는 이런 집락 형성에 영향을 줄 수 있는 고령의 입원환자 중 항생제 투여를 받거나 항암치료를 받는 경우 가장 흔하게 나타난다.
자연 환경에서 C. difficile은 열이나 산에 저항성이 있는 포자형태로 존재하며 포자들은 병원 침대 및 가구, 병실 손잡이, 기구, 피부, 손톱, 환자와 간병인의 반지 등에서 검출될 수 있고 이럴 경우 몇 달이나 병원에서 잔존하게 된다. 이후 감수성 있는 환자가 포자를 섭취하면 집락을 형성하고이후 포자들은 대장에 잠복하면서 분열하여 장내 독을 방출하게 되며 임상증상을 유발한다.
항생제 사용이나 병원 입원력이 없이도 지역사회 감염의 형태로 발생할 수 있으며 그 빈도 역시 빠르게 증가하고 있다. 국내에서도 위험력 노출 없이 지역사회 감염의 형태로 감염될 수 있으며, 빈도 또한 10.5%로 외국과 유사하다. 지역사회 감염군은 병원 감염군 에 비해 항생제 노출빈도는 낮지만 패혈증, 쇼크 등의 중증임상경과를 보이고 합병증의 빈도 또한 의미 있게 높았다.
이는 외국에서처럼 중증 CDAD가 출현할 가능성이 높음을 시사한다. 국내에서 중증 감염이나 변이종이 중증 감염에 미치는 영향에 관한 연구가 미약하지만 적어도 산발적으로 관찰되는 증례 가운데 전형적인 감염이 아닌 장마비, 독성결장, 천공이 관찰되는 것으로 미루어 변이종의 출현 가능성이 높다.
3. 병인
C. difficile은 두 종류의 독소 A (enterotoxin), 독소 B(cytotoxin)를 생성한다. 이들 독소는 장내 단백을 불활성화시켜 장관 세포의 cytoskeleton을 파괴, 세포 손상을 유발하여 체액을 분비하고 염증 및 세포자멸사를 유도한다. 대부분 균주는 19.6 kb 크기의 pathogenecity locus를 가지며 여기에 5개의 유전자를 포함하고 있다. 균주의 독소 발현은 조절인자인 TcdR과 길항체인 TcdC, CodY유전자의 상호작용에 의해 좌우된다. TcdC는 독소를 분비하는 유전자를 조절하는 TcdR에 영향을 미쳐 독소발현을 억제한다. 현재 유행균주로 문제되고 있는 BI/NAP1/027균주는 fluoroquinolone에 내성이 있으며 기존 균주에 비해 독소 A, B를 16-23배 더 분비하고 binary toxin을 분비한다. 이들 균주는 TcdC를 인식하는 유전자에 18-base pair 결손 돌연변이가 있거나, 염기서열 117번째에 있는 1-bp 결손이 있다.  최근 fluoroquinolone을 많이 사용하면서 문제가 더 심각해지고 있는데 집단유행을 한 경우 약 반 정도에서 돌연변이종이 관찰되고 있으며 이들은 moxifloxacin, gatifloxacin 등의 퀴놀론계 항생제에도 내성을 보인다. 대부분 균주는 독소 A, B를 동시에 분비하지만 소수에서는 독소 A 분비 없이 독소 B만 분비하기도 하며 이 아형 역시 증상을 유발한다.
4. 진단
항생제 연관 설사의 진단을 위해서는 최근(6-8주 이내) 항생제를 사용한 병력이 가장 중요하다. C. difficile 감염은 임상증상과 대변에서 toxin A 또는 B의 검출, 대변 배양 검사에서 C. difficile이 자라거나 위막 장염이 보이면 확진할 수있다. 그러나 위막 대장염은 C. difficile 감염의 심한 형태일뿐이며 대변 내 독소 검사나 배양 검사에서 양성인 경우라도 50%에서만 장내 위막을 관찰할 수 있으며, 장마비가 있는 경우 수월하게 검사를 시행할 수 없다는 제한점이 있다. 따라서 내시경검사는 위막 장염이 의심되는 설사 환자에서 쉽고 빠른 시간 내에 시행할 수 있는 진단방법이지만 검사가 음성이라고 해서 C. difficile 감염이 배제될 수 없다.
대변세포독소검사(tissue culture cytotoxicity assay)는 예민도 94-100%, 특이도 97%로 가장 좋은 진단방법이지만 가격이 비싸고 시행하기 위해 적어도 48시간 이상 기다려야 하기 때문에 임상에서 이용하는 데 제한적이다.
현재 대부분의 병원에서는 효소면역 분석법(enzyme immunoassay,EIA)을 이용하고 있으며 간단하고 빠른 시간에 결과를 알 수 있다. 그러나 이 검사법은 특이도는 높지만 양성 반응으로 나타나는데 적어도 100-1,000 pg의 독소가 존재해야 하기 때문에 예민도가 매우 낮다. 처음 검사해서 음성으로 나타난 경우 연속 3회 측정하면 예민도를 10% 정도 올릴 수도 있다. 또한 기관에 따라 독소 A, B 모두를 검사하는 경우도 있지만 독소 A만을 검사하는 경우도 있으므로 독소 A 음성, 독소 B 양성에 의한 위음성의 경우를 항상 고려해야 한다. 독소 A 음성, 독소 B 양성 균주는 우리나라에서도 적지 않은 빈도로 분리되고 있기 때문에 향후 C. difficile 감염 진단에 유의하여야 한다.라텍스 응집법(latex agglutination assay)은 독소를 확인하는 것이 아니라 C. difficile에 필수적인 세균 효소인 glutamate dehydrogenase를 확인하는 것으로 빠르고 비용이 저렴하지만 C. difficile 외에 다른 세균에서도 같은 효소를 생성할 수 있기 때문에 민감도와 특이도가 좋지 않다는 단점이 있다. Stool toxin PCR (polymerase chain reaction)은 효소면역 분석법과 비교하여 민감도와 특이도가 우수하기 때문에 효소면역 분석법보다 비용이 높지만 임상에서 사용이 증가하고 있다.
대변 내 독소는 매우 불안정하여 검체 채취 후 실온에서 2시간 이상 방치하거나 검사를 바로 시행하지 않으면 잘 검출되지 않는다. 대변 독소 검사는 검사 방법마다 특이도, 민감도가 다르고 병원마다 검사 양성률이 차이가 있기 때문에 임상적으로 C. difficile 감염이 의심되나 효소 면역법이 음성인 경우 반드시 세균 배양 및 PCR 검사를 함께 시행하여 진단에 이용해야 하며 임상적으로 C. difficile 감염이 의심된다면 검사결과가 나오기 전 조기에 치료를 시작하고 검사 결과를 기다리는 것이 좋다.
5. 치료
 첫 치료는 설사를 유발한 약제를 중단하는 것으로 시작된다. 대부분은 저절로 좋아지지만 심한 경우 항생제 치료가 필요한 경우도 있다.
CDAD의 궁극적인 치료는 장의 정상 세균총을 회복시켜 C.difficile를 제거하는 것이다. 치료 방침은 환자의 상태에 따라 달라지게 되는데 젊고 증상이 경미한 환자들은 원인이 되는 항생제를 중단하고 임상경과를 지켜볼 수 있지만 대부분의 급성 C. difficile 감염 환자들은 항생제 치료가 필요하게 된다. 중증도의 판단 기준은 연구자에 따라 다양하지만 심한 하복부 통증, 설사, 복부 팽만, 발열, 저볼륨증, 젖산증,심한 백혈구 증가증이 있으면 중증으로 본다.
1) 초치료로 어떤 것을 선택할 것인가?
C. difficile 감염이 의심되면 유발 가능한 항생제 사용을 중단하고 metronidazole 또는 vancomycin 경구 투여를 고려한다. 임상에서는 metronidazole이 vancomycin에 비해 가격이 낮고 vancomycin resistance enterococci (VRE) 발생 가능성때문에 일차 치료제로 metronidazole을 선호한다. Metronidazole은 500 mg 하루 3회 10-14일간 투여하며, 경구 vancomycin은 metronidazole 일차치료에 실패했거나 투여 금기일때 사용한다. 그러나 일차 치료제로 metronidazole을 투여하면 96%에서 호전된다고 알려진 초기 연구와는 달리 2000년
이후 metronidazole 투여 후 치료실패 및 재발의 빈도가 증가하고 있고 증상호전 반응이 느리며 metronidazole 투여군도 vancomycin 투여군과 유사한 VRE 동정률을 보이는 점 등으로 미루어 일차 치료제로 어떤 항생제를 선택해야 하는지는 아직 논란의 여지가 있다. 현재 여러 문헌에 따르면 경증 감염에서 vancomycin이 우월하다는 증거는 없지만 심한 설사, 백혈구 증가, 신기능 악화, 위막 대장염, 발열 등을 동반한 중증 감염에서는 치료 실패율이 적고 증상 호전이 빠르기 때문에 경구 vancomycin (125 mg 하루 4회)을 일차치료 약제로 10-14일 사용하는 것이 권장된다. 최근 기존 균주보다 더 강력한 균주가 나타나고 metronidazole의 효과가 감소하는 추세로 미루어 초치료 약제로서 vancomycin 경구투여는 유용할 것이다. Vancomycin은 분자량이 크기 때문에 경구 투여 시 잘 흡수되지 않고 대장에 활성형으로 존재하지만 정맥주사할 경우 대장으로 배출되지 않아 효과가 없다. 다만 장마비와 같은 경우에는 약물 분포를 예측하기 어렵기 때문에 종종 관장 등의 형태로도 사용한다. 무증상보균자의 경우 항생제 치료를 하면 균이 관찰되지 않다가 일정기간이 지나면 다시 균 집락을 형성하기 때문에 특별히 시행하지 않으며 특히 metronidazole은 효과가 떨어진다

2) 전격 감염의 치료
항생제 치료에도 불구하고 2% 정도는 전격 감염으로 사망하게 되며 특히 고령, 동반질환이 있는 경우, 높은 백혈구 수치, 젖산증 등이 동반되었을 경우 사망률이 높아져 집중치료가 필요하다. 전격 감염에서 병합치료의 효과에 대해서 아직까지 근거는 부족하지만 보통 경구 vancomycin과 정맥 metronidazole을 함께 투여하며 장마비, 독성 거대결장으로 경구 투여가 불가능한 경우 정맥 metronidazole (500 mg 하루 4회)와 가능하다면 vancomycin 관장(500 mg 하루 4회)을 함께 투여해야 한다. C. difficile은 독소에 의해 매개되는 질환이므로 독소를 중화하거나 독소와 결합하여 증상을 완화시킬 수 있다는 개념으로 면역글로불린(200-500 mg/kg)을 사용해 볼 수 있지만 소규모 연구 뿐 대규모 전향 연구가 필요하다. 또한 장천공, 복막염, 기관부전 등이 있으면 즉시
장부분절제술을 고려해야 하며 수술 후 사망률은 35-80%로 예후는 매우 불량하다.
3) 반복되는 감염의 치료
C. difficile 감염 환자 중 15-30%가 재발을 경험하게 되는데 대부분 치료 중단 후 2-4주 이내에 발생하나 일부에서는 오랜 기간이 지나 재발하는 경우도 있다. 고령 또는 과거 감염력이 있는 사람에서 잘 나타나며 아직까지 vancomycin에 내성이 있는 C. difficile은 보고된 바가 없고 metronidazole에 대한 내성도 매우 드물기 때문에 재발은 대부분 재감염에 의하고 일부는 완전히 제거되지 않는 균주에 기인한다. 항생제 내성보다는 충분한 치료 이후에 설사가 반복되는 환자에서는 항생제 재치료 시작 전 반드시 변내 독성검사(stool toxin assay)를 시행하여 감염 후 과민성 장 증후군, 염증성장질환, 현미경 장염 등 임상증상이 유사한 질환과 감별진
단을 해야 한다. 또한 증상이 없거나 경미한 환자에서 변내독성검사에서 양성이라고 해서 즉시 항생제 치료를 해서는 안되며 심한 설사가 동반되지 않는 한 치료 후 추적검사를 하는 것은 권유되지 않는다.
처음 재발하는 경우 기존에 반응이 좋았던 항생제를 그대로 반복해서 사용하지만 이후 재발하는 경우에는 다른 항생제나 toxin binding agent, probiotics, 면역글로불린 등을 고려해볼 수 있다.
여러 번 재발한 경우 6주간 경구 vancomycin 펄스요법을 하는 것이 좋다. 이는 여러 항생제를 투여, 감수성 또는 저항성 포자를 제거하는 방법으로 항생제 투여 후 항생제 저항성 포자가 감수성이 있는 분열형태로 변하면서 항생제에 반응하여 제거하는 방법이다. 경구 vancomycin (125 mg 하루 4번)과 rifaximin (400-800 mg 매일)을 2주 간격으로 투여했을 때 좋은 결과를 보여주는 것이 한 예이다
4) 다양한 치료 방법
(1) 항생제 치료: 증상이 있는 감염에 있어서 metronidazole이나 vancomycin이 가장 많이 사용되지만 이밖에 다른 항생제를 사용할 수 있다. Rifaximin은 세균의 RNA 합성을 억제하는 비흡수 항균제로서 체내로 흡수되지 않아 특히 장기간 항생제 치료가 필요한 경우 비교적 안전하게 사용할수 있다는 장점이 있다. 동물과 사람을 대상으로 한 임상연구에서도 C. difficile 감염치료에 있어서 초치료 및 재발치료 모두에서 효과가 입증되었지만 내성균주의 발현으로 광범위한 사용은 제한적이다. Nitazoxanide는 효소의존 전자전달을 방해하는 합성 항기생충제로 metronidazole 및 vancomycin과 비교하여 효능에 차이가 없는 것으로 보고되었다.
이외에 bacitracin, ramoplanin, teicoplanin, 그리고 Rifampicin을 이용한 시도가 있다.
(2) Toxin binding agent: Cholestyramine과 같은 toxin binding agent는 C. difficile 독소와 결합하여 체외로 배출시키면서 장내 정상 세균총의 불균형은 회복시키지만 항생제내성은 발생하지 않는다. 초기 cholestyramine을 이용한 연구에서는 치료 반응률이 낮아 항생제 치료에 보조적인 역할만을 하였으나 최근 개발된 비흡수 음이온 중합체인 tolevamer는 C. difficile 독소에 대한 높은 결합능력이 있어 metronidazole 또는 vancomycin과 비교하여 동등한 치료효과가 있는 것으로 알려져 있다.
(3) Probiotics: Probiotics는 파괴된 장내 정상 세균총을 회복시키고 면역반응을 증가시키며 병원균과 병원균의 독소를 제거한다. 최근 메타연구에서 probiotics 예방 투여는 CDAD 빈도를 감소시킨다고 보고하였다. 코크란 분석(Cochrane Review)에 따르면 probiotics을 연구한 방법이 매우 다양해서 서로 비교하는 것이 무리가 있지만 Saccharomyces boulardii를 항생제와 병합 투여할 경우 항생제로 인한 설사를 줄이고 재발을 방지하는데 효과가 있으며, 다른 균주 역시 가능성이 있음을 시사하고 있다.39 현재 근거중심의학에서는 항생제 연관 설사의 치료나 예방에 probiotics의 유용성을 다소 폄하하고 있는 것이 사실이나40 감염이 정상 세균총과의 불균형에서 기인한다는 점, 기존 약제에 잘 반응하지 않는 감염의 경우 배우자의 장내세균총을 주입하여 일부
에서 효과를 보고 있는 점 등을 미루어 좀 더 다양한 연구가 필요하다.
(4) 면역요법(Immunotherapy): 독소 A에 대한 면역글로불린 생성이 적을수록 CDAD의 임상경과가 심해지고
재발률이 높아지며, 동물실험에서 면역글로불린을 주입했을 때 임상 경과가 호전되고 C. difficile의 장내 집락형성이감소한다. 이러한 사실을 바탕으로 현재 전격 감염이나 재발 감염에서 다른 치료 방법에 반응하지 않는 경우 면역글로불린 치료가 시도되고 있고 일부에서 좋은 반응을 보이고있지만 대규모 전향 연구가 필요한 상태이다.
(5) Fecal bacteriotherapy: 정상인의 건강한 장내 상재균을 이식하여 정상 세균총을 회복시키면 C. difficile을 제거할 수 있을 것이라는 개념을 바탕으로, 항생제에 잘 반응하지 않는 재발 CDAD 환자에게 건강한 성인의 변을 관장또는 비위관을 통해 주입하는 방법이다. 대규모 연구는 아니지만 환자의 가족으로부터 모은 변을 정제하여 비위관이나 대장내시경을 통해 주입한 경우 치료에 잘 반응하지 않던 환자에서 투여한 지 24시간 안에 임상 증상이 호전되고치료율이 90%에 달하는 효과를 보였다. 변이식을 이용해 장관 세균총에 변화를 주려는 시도는 매우 엄격한 기준으로 시행되고 있으며 아직까지 대상 수가 많지 않아 결론을 내리기 어려우나 장내 항상성을 유지하는 측면에서 난치CDAD의 치료로 기대할 수 있다.
6. 예방
C. difficile 감염은 치료보다 예방이 중요하다. 먼저 불필요한 항생제나 광범위한 항생제 사용을 자제하며 항생제 사용은 사용기준에 따른다. 대부분 병원이나 요양시설에서 포자를 통해 감염되므로 의료진 및 개인의 위생관리가 예방에가장 중요하다. 다소 논란의 여지가 있으나 감염이 의심되는 환자는 다른 환자로부터 격리하는 것이 좋다. C. difficile은 포자를 통해 감염되므로 환자와 접촉 후 알코올솜이나알코올 용액으로 손을 씻거나 기구를 세척하는 것은 효과적이지 않다. 의료기관 종사자는 감염환자와 접촉 시 일회용장갑, 가운을 착용하고 접촉 후에는 반드시 chlorhexidine gluconate 성분이 포함된 비누로 손씻기 등을 시행하여 감염예방을 위한 질관리를 해야 한다. 또한 환자가 사용한 시설은 sodium hydrochlorite, ethylene oxide, alkaline glutaldehyde등의 성분이 포함된 제제로 소독하는 것이 예방에 좋다.
결 론
최근 병독성이 높은 C. difficile이 증가하면서 병원이나 요양 시설을 중심으로 하여 CDAD의 발생률과 이로 인한 사망률이 높아지고 있고 이에 따라 조기 진단, 효과적인 치료법에 대한 관심과 필요성이 증가하고 있다. 현재 치료는 비교적 수월하지만 재발 또는 불응 증례들이 늘어나고 있으며, 임상 상황이 비슷한 우리나라 역시 미국, 유럽에서 일어난 유행이 일어날 가능성이 농후하다. 따라서 국내 역학을조사하여 위험인자를 분석하고 국내에 존재하는 균주 특성을 파악하고 이를 토대로 질병 전파 방지를 위한 체계적인교육과 행정적인 조치와 대책이 이루어져야 한다.
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-사용되는 경구용 Vancomycin의 사용 실태 및 치료실패에 영향을 미치는 요인 분석
연구배경
Clostridium difficile은 그람 양성, 혐기성균으로서 장내 상재균이나 병원환경 내에서 기회감염을 유발한다. Clostridium difficile-associated disease(CDAD)는 Clostridium difficile toxin에 의하여 설사, 복통, 열 등의 증상이 발생하는 것을 통칭하는데, 일반적으로 항생제 사용시 장내 정상세균총의 변화로 억제되어 있던 Clostridium difficile이 과성장하여 감염이 발생한다. 항생제 유발 설사의20~30%가 Clostridium difficile에 의한 것으로 추측되며, 항생제를 여러 가지 사용할 수록, 투약 기간이 길수록, 재원기간이 길수록 발병확률이 높아지는 것으로 보고되고 있다.
지난 십 년 동안 CDAD의 발병률은 증가하고 질병의 심각도 또한 높아지고 있다. 1991년에서 2004년사이 캐나다에서 CDAD의 발병률은 10만 명 당 35.6명에서 156.36명으로 4.5배 증가하였으며CDAD로 인한 사망률은 4.5%에서 22%로 5배 증가하였다.

 2003년부터 기존의 균보다 10~20배 많은toxin을 분비하는 BI/NAP1/027이라는 돌연변이 균주가 발생하였으며 이 균이 최근 증가 된 CDAD의발병률과 사망률의 원인으로 밝혀져 있다. 우리나라에서도 외국의 보고와 마찬가지로 입원환자에서CDAD의 유병률이 증가하고 있는 실정이다.
2010년, CDAD의 치료법으로 미국 감염 학회에서는 CDAD를 유발했을 것으로 추정되는 항생제를 중단하도록 권고하고 있으며 질병이 완화한 경우에는 metronidazole 경구 제제를 500 mg 하루 세 번 10일에서 14일 간 투약하도록, 질병이 심각한 경우에는 vancomycin 경구 제제를 125 mg에서 500 mg까지 하루 네 번 10일에서 14일 간 투약하도록 제시하고 있다. 국내 vancomycin 경구 제제의 허가 사항에서는 일일 0.5~2 g을 7일에서 10일간 투여하도록 되어 있다.그러나 질병의 심각도가 증가함에 따라 기존의 치료법으로도 호전되지 않는 환자군이 늘고 있으며 재발률 또한 높아지고 있다. vancomycin을 사용 했을때의 위험인자를 분석하고자 하였다.
3. 치료 효과 분석
1) 치료 효과 분석 기준
치료 효과는 미국 감염학회의 가이드라인(10~14일)과 국내 허가사항(7~10일)을 고려하여 10일째 임상결과를 바탕으로 증상 호전군과 증상 비호전군으로 구분하였다. 배변 횟수가 3회 미만이고 체온이 38℃ 미만인 경우에는 증상 호전군으로 분류 하였고, 배변 횟수가 3회 미만이나 체온이 38℃ 이상인 경우에는cancer fever 등 다른 발열 요인이 존재하는지를 고려하여 판정하였다. 배변 횟수가 3회 이상인 경우에는모두 증상 비호전군으로 분류하였다. 또한 10일째 임상 결과와는 별개로 환자가 최종적으로 치료에 성공할 때까지 걸린 기간을 수집하였다.
2) 치료 효과 분석 결과
10일째 증상만을 기준으로 보았을 때 증상이 호전된군은 48명(66.7%)으로 다소 낮았다. 하지만 최종 치료까지 걸린 기간을 기준으로 보았을 때 28일째 까지누적으로 61명(84.7%)의 환자가 치료에 성공하였다.
3) 10일째 증상 호전군과 증상 비호전군 간의 특성 비교
10일째 증상 호전군과 증상 비호전군 간의 특성 비교를 위해 단변량 분석을 시행하였을 때 결과는. 초기 배변 횟수가 많은 환자군이 10일째 증상이 비호전 될 확률이 높았으며, 발병 후vancomycin 투약 시점까지 걸린 기간이 길수록 역시10일째 증상이 비호전 될 확률이 높았다. 중증도 점수가 높은 환자군도 10일째 증상이 비호전 될 확률이 높았다.
4) 도출 특성 별 10일째 증상 호전군과 증상 비호전군 간의 비교
다변량 분석 결과 10일째 증상 호전에 유의한 차이를 유발하는 것으로 밝혀진 초기 배변 횟수가 높은 군(배변 횟수 6회 초과인 군)과 중증도 점수가 높은 군(5점 이상인 군)에 대해 10일째 증상 호전군과 비호전군으로 나누어 비교하였다. 결과는 Table 4와 같다. 배변 횟수가 6회 초과인 환자군 중 10일째 증상이 비호전된 군은 평균 19.7일만에 증상이 호전되었다. 중증도 점수가 5점 이상인 환자군의 경우 10일째 증상이비호전 된 군은 15.4일만에 증상이 호전되었다.

*고찰 및 결론
CDAD의 치료로 vancomycin 경구 제제를 사용 한 환자는 투여하기 시작한 뒤 10일 째 66.7%에서 증상이 호전되었다. 28일째까지 경과를 관찰 한 경우에는 84.7%에서 증상이 호전되었다. 투약 후 10일째를 기준으로 증상이 호전된 군과 비 호전된 군을 대조로 위험인자 분석을 시행하였을 때 초기 배변횟수가 많은환자군, 중증도 점수가 높은 군 등에서 치료에 실패할 확률이 유의하게 높았다. 또한 배변 횟수가 6회를초과한 군과 중증도 점수가 5점 이상인 군을 대상을 기준으로 보았을 때, 10일째 증상이 호전되지 않더라도 각각 평균 19.7일, 15.4일만에 증상이 호전되었다.

CDAD 환자에게 vancomycin 경구 제제를 투여하고 10일 뒤 증상이 호전된 환자 군은 66.7%에 그쳤다. 하지만 최장 28일까지 경과를 관찰하면84.7%의 환자가 증상이 호전되었다는 것은 현재 vancomycin 경구 제제의 허가 사항인 7~10일간 투여 기준이 CDAD의 치료에 부족할 수 있다는 가능성을 보여주고 있다. 미국 감염학회 가이드라인 기준에서는 vancomycin 경구 제제를 10~14일간 투여하도록 권장하고 있으므로 이와 관련하여 vancomycin경구 제제의 적절한 투여 기간에 대한 전향적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
또한 본 연구는 기존에 발표된 CDAD의 치료로 metronidazole 경구 제제를 사용할 경우에 치료에 실패 할 위험 인자 분석에 더하여 새롭게 vancomycin경구 제제를 사용 할 경우의 위험 인자를 분석했다는데에 그 의의가 있다. 해당 위험인자를 가진 환자군에서 보다 세심한 모니터링이 필요할 것으로 사료되며, vancomycin 경구 제제로도 치료에 실패하는 환자군을 위한 새로운 치료법의 모색 또한 필요할 것으로 사료된다.

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Toxin Positive Ag Positive (R/O CDAD, secondary PMC)
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항생제 유발 장염의 진단과 치료 

클로스트리디움 디피실 장염(Clostridium difficile Infection, CDI)이란 항생제를 투여받는 환자의 장관에 정상 세균총(colonic flora) 구성이 변화하면서 C. difficile 균이 증식하고, 동시에 독소를 분비하여 발생하는 항생제 관련 설사병(antibiotic-associated diarrhea, AAD)이다.

특히 fluoroquinolone, clindamycin, carbapenems, cephalosporine, penicillins와 같은 항생제를 투여하는 환자에서 자주 발생한다. 최근에는 H2수용체 억제제를 복용한 사람에서도 C. difficile 감염률이 높을 뿐만 아니라 항생제 처방과 함께 입원할 위험이 높다는 보고도 있다.

참고  Clostridium이란 용어는 나선(spindle)을 의미하며, 'difficile'은 라틴어로 어렵다는(difficult, obstinate) 뜻이다.
●역학 (epidermiology)

의료관련감염병(healthcare-associated infection, HAI)의 일종이며, 소아나 면역력이 떨어지는 노인에서 많이 발생한다. 비교적 최근 외국학술지(NEJM 2008) 보고에 따르면 발생빈도가 계속 증가할 뿐더러 증상도 심해진다고 했다. 미국에서는 급성기 환자를 진료하는 병원에서 100,000명당 84명으로 최근 10년 동안 3배로 증가하였다. 그리고 일차적인 원인으로 사망하는 환자도 급속하게 증가하여 한 해에 사망하는 환자가 14,000명이라는 통계수치이다.

●원인균 C.difficile

C.difficile는 1935년 Hall & O'Toole가 발견하였고, 정상 성인 2~5%에서 장관에 나타나는 정상 상재균이다. 그람양성 포자형성 혐기성세균(Gram-positive spore-forming anaerivic bacillus)인데 문제가 되는 것은 다양한 종류의 독소를 생성하는(toxin-producing) C.difficile 균주이다.

 두 가지 외독소(exotoxin)로 장독소(enterotoxin = C. difficile toxin A)와 세포독소(cytotoxin = C. difficile toxin B)가 잘 알려졌는데 약간씩의 차이는 있겠지만 모두 설사와 염증을 유발할 수 있다.

 
●임상진단과 진단검사

항생제 투여 환자에서 발열, 식욕부진, 매스꺼움, 복통을 호소하면서, 하루에 3번 이상의 묽은 설사변(loosely semisolid stool, watery diarrhea)이 나타나면 일단 의심하는데 변은 지독한 냄새(foul stool odour)를 동반한다. 그리고 일반혈액검사에서 설명되지 않는 백혈구증가증(unexplained leukocytosis)도 보인다.
 
위막성대장염(pseudomembraneous colitis, PMC)이라 함은  일반적으로 가벼운 복통이나 복부팽만감을 호소하고, 피가 섞이지 않는 설사 정도만을 동반하는 대장염이다. 그러나 장염이 심해질 경우 출혈성대장염(hemorrhagic colitis), 독성 거대결장(toxic megacolon), 대장천공(colon perforation), 패혈증과 같은 합병증을 초래할 수도 있다.

 
검사실 진단의 표준법은 분변배양(stool culture) 검사이다. 통상적인 배양법으로는 예민도가 높지만 비독성 상재균 때문에 위양성 결과를 많이 얻게 된다. 그러나 이러한 "toxigenic culture"라고 부르는 독소생성 균주를 분리하는 특수배양법으로 극복할 수는 있지만 검사법이 까다롭고 결과보고까지 검사시간(2~4일)도 많이 소요된다. 

독소생성 균주에 대한 면역혈청 검사로 C. difficile Toxin A&B 효소면역법(ELISA), 라텍스응집(latex agglutination), 면역크로마토그라피분석(immunochromatographic assay) 등이 있으나 항원검사 하나만으로는 특이도가 낮아 다른 검사와 병행하여 결과를 보고한다. 최근에 많이 활용되는 real time PCR  분자진단기법은 예민도와 특이도가 높을 뿐더러 C. difficile Toxin A&B 여부를 신속하게 진단할 수 있다. 검체는 설사변(1gm)이 필요하다.

염두해 두어야 할 사안은 C. difficile toxin 독소는 매우불안정하여 실온에서 분해되는데 분변 채취후 2시간만 지나도 검출이 되지않는다는 점이다. 다시 말해서 검체를 신속하게 검사하지 못하거나 검사 전까지 냉장보관하지 않는다면 위음성 결과를 얻게된다.

 
●약물치료와 예방

가벼운 환자는 항생제를 중단하면 저절로 치료될 수 있다. 그러나 조금 심한 경우는 일차약으로 경구용 메트로니다졸(metronidazole)을 사용하고, 이 항생제가 듣지않는다면 이차약으로 반코마이신(vancomycin)을 사용한다. 그래도 치료에 실패하면 메트로니다졸 정맥주사제를 사용한다. 치료는 잘 했지만 약 20%에서 재발한다는 보고도 있다. 최근에는 fidaxomicin을 처방하는 경우도 있다.

C. difficile 감염은 예방할 수 있는 의료관련 감염병으로 의사는 불필요한 항생제 처방을 피해야 하는데 유럽 질병예방통제센터에서는 임상에서 fluoroquinolones과 clindamycin 사용을 피할 것을 권고하고 있다. 조기에 세균동정과 치료, 환자를 진료할 때는 반드시 위생장갑을 착용해야 하고, C.difficile 포자(spore)는 알코올 내성이 있으므로 의료관련 종사자는 환자접촉 후 반드시 비누물로 손씻기를 해야 한다. 

 

참고 

항생제 내성에 관한 위협보고서(2013)

미국 질병통제예방센터(CDC)는 2013년말 항생제내성 박테리아의 심각성을 보여주는 보고서를 발표했다. 보고서는 위협 수준을 시급(urgent), 심각(serious), 주의요망(concerning)의 세 단계로 분류했다. 항생제 남용은 약제내성 박테리아의 증가를 초래했다. CDC는 12종 이상의 내성 박테리아를 위험 리스트에 올리고 그 중 3종을 "임박한 공중보건 위협(immediate public health threats)"으로 분류해 즉각적인 공적 조치를 촉구했다.
 
가장 위협적인 내성 박테리아 3종

이 3종의 세균은 생명에 위협적인 설사를 일으키는 클로스트리디움 디피실과 혈류 감염을 일으키는 카바페넴 내성 장내세균(CRE), 성감염증의 원인균인 약제 내성 임균이다. 이들은 각기 항생제에 내성을 키우게 된 위협적인 특성을 지니고 있다.

 1) 클로스트리디움 디피실: 이 박테리아는 생명에 위협적인 설사를 일으키며 미국에서 매년 10억 달러의 의료비용을 발생시킨다. 최근에 항생제를 투여 받았거나 병원에 입원한 사람들이 이 세균에 가장 취약하다. 매년 1만4000명의 미국인이 이 감염증으로 사망한다. 더 강력하고 내성이 더 강한 종류가 나타난 2000년부터 2007년 사이 사망률이 400% 증가했다.

 2) 카바페넴 내성 장내세균(CRE): CDC 보고서에 따르면 CRE는 현재 사용 가능한 거의 모든 항생제에 대한 내성을 키웠다. CRE로 혈류감염을 일으킨 환자 중 50%가 사망한다. 미국에서 매년 600명이 이 감염증으로 사망하며 주로 병원에 입원한 환자들에게 감염된다.

3) 약제 내성 임균: 임질을 일으키는 이 세균은 꾸준히 내성을 키워 왔다. 성관계로 감염되는 임질은 “요도나 자궁경관, 인두, 직장 등에 염증을 유발할 수 있다.