사춘기의 지연 및 조숙

사춘기의 지연 및 조숙

1. 사춘기 지연의 판정 기준 사춘기 지연이란 사춘기 발현이 나이에 비해서 너무 늦게 나타나는 것을 말한다. 이때 너무 늦다는 기준을 어떻게 설정할 것인가? 이를 위해서 사춘기의 중요한 생리 현상인 유방사춘기(thelarche), 부신사춘기(pubarche), 신장 사춘기(growth spurt) 및 월경(menarche) 등의 평균 연령을 구한 다음 그 평균 연령에서 2배의 표준 편차보다 지연되면 사춘기 지연으로 정의하고, 그 평균 연령에서 2배의 표준 편차보다 빠르면 사춘기 조숙으로 정의한다. 주요 사춘기 발달의 평균 연령은 다음과 같다. 유방사춘기: 11.2세 부신사춘기: 11.7세 신장사춘기: 12.1세 초경: 13.5세 2. 사춘기 지연의 정의 따라서 사춘기 지연(delayed puberty)이란 다음과 같은 경우로 정의한다. 만 13세가 되도록 이차 성징이 없는 경우 만 16세가 되도록 초경이 없는 경우 3. 사춘기 지연과 사춘기 정지 엄밀한 의미에서 사춘기 지연(delayed puberty)과 사춘기 정지(arrested puberty)는 다르다. 사춘기 지연은 평균 연령에 비해서 다소 늦기는 하여도 기다리면 언젠가는 사춘기 발달이 나타나는 경우를 말한다. 다시 말하면 체질적 지연(constitutional delay)을 말한다. 이에 비하여 사춘기 정지는 어떤 결정적 원인이 존재하여 아무리 기다려도 사춘기 발달이 나타나지 않은 경우를 말한다. 그러나 일반적으로 임상에서는 사춘기 지연과 사춘기 정지는 구별하지 않고 사용하는 경향이다. 4. 사춘기 지연의 진단시 청취해야 하는 병력 사춘기 지연의 진단을 위해서 다음과 같은 병력이 도움이 된다. 중추신경계의 질병이나 외상 유무 신생아기 및 유아기의 성장 상태와 영양 상태 신체의 성장이나 발육에 영향을 미치는 수술 유무 가족력상 사춘기 지연의 병력 유무 임신과 분만시 합병증 유무 5. 사춘기 지연의 진단시 관찰해야 하는 진찰 소견 사춘기 지연의 진단을 위해 다음과 같은 소견을 관찰하여야 한다. 체격 이차 성징의 발현의 정도 신경학적 검사 갑상선, 성선 발육부전, 뇌하수체 기능부전을 의심하는 소견 유무 급성, 만성질환의 이환 유무 6. 사춘기 지연의 진단에 도움이 되는 검사 소견 사춘기 지연의 진단을 위해 다음과 같은 검사가 도움이 된다. 즉, 다음과 같은 검사를 반복함으로써 사춘기가 진행되고 있나 없나를 확인할 수 있다. GnRH 자극시험(GnRH stimulation test) 클로미펜(clomiphene) 자극시험 메토클로프로마이드(metoclopromide: MCP) 자극시험 GnRH 자극시험이란 GnRH를 정맥주사 한 후 혈중 FSH 및 LH를 측정하는 검사이다. 이 검사에서 FSH가 증가하면 사춘기 초기를 의미하고, LH가 증가하면 사춘기 후기를 의미하는데 만약 두 번의 검사에서 처음은 FSH가 증가하고, 두 번째 검사에서는 LH가 증가했다면 이는 나이에 비해 사춘기가 늦게 발현되기는 하여도 사춘기가 진행되고 있음을 의미한다(그림 10-1). 클로미펜 자극시험이란 클로미펜을 투여한 후 혈중 FSH 및 LH를 측정하는 검사이다. 이 검사에서 FSH 및 LH가 감소하면 사춘기 전기를 의미하고 FSH 및 LH가 증가하면 사춘기 후기를 의미한다. 메토클로프로마이드 자극시험이란 메토클로프로마이드를 투여한 후 혈중 프로락틴(prolactin)을 측정하는 검사이다. 이 검사에서 프로락틴이 증가하면 사춘기가 임박했음을 의미한다. 그림 10-1. 사춘기 지연을 감별하기 위한 GnRH 자극시험 7. 사춘기 지연 및 사춘기 정지의 원인 흔히 임상에서 볼 수 있는 사춘기 지연 및 사춘기 정지의 원인은 다음과 같다. 터너 증후군(Turner syndrome)의 특징은 다음과 같다. 특징적 소견은 145cm 미만의 신장의 왜소이며 기타 신체적 기형을 동반하는 수 있다. 혈중 FSH 및 LH가 증가되어 있다. 조기 진단이 가능하면 성장호르몬과 에스트로겐을 순차적으로 투여함으로써 거의 정상에 가까운 신장 발육과 이차 성징을 유도할 수 있다. 순수 성선 발육부전(Pure gonadal dysgenesis)은 터너 증후군과는 달리 신장은 정상이나 2차 성징이 없다. 최근 초아의 악성 종양이 항암제 치료 및 방사선 치료 등으로 성공적으로 치료됨에 따라서 소아기의 항암제 및 방사선 노출이 사춘기 지연을 일으키는 새로운 원인으로 등장하게 되었다. 자가면역 질환이 1차적 원인이 되어 난소 기능부전을 초래하고 이로 인한 사춘기 지연이 발생할 수 있는데 최근에 이러한 자가면역 질환에 의한 사춘기 지연이 증가하는 추세에 있다. 칼만 증후군(Kallmann syndrome)은 선천적으로 후구(olfactory bulb)의 무발육 (aplasia)과 GnRH신경세포의 무발육을 동반하기 때문에 선천적으로 후각 장애와 사춘기 정지를 일으킨다. 8. 사춘기 지연 및 사춘기 정지의 치료 사춘기 지연의 치료는 다음과 같다. 사춘기 지연의 치료는 환자에게 정상적인 월경이 있게 될 것이라고 설명하고 안심시키는 방법이 유일한 치료법이다. 그러나 만약 환자가 2차 성징이 없다는 사실 때문에 심리적 갈등이나 열등감을 느낀다면 소량의 에스트로겐을 3 개월 투여하고, 3-6 개월 쉰 다음 다시 에스트로겐을 3 개월 정도 투여하는 방법을 시도할 수도 있다. 사춘기 정지의 치료는 무월경 환자와 동일한 기준으로 원인을 규명하고 그 원인적 인자에 따라서 적절한 치료를 하여야 한다. 사춘기 조숙증 1. 사춘기 조숙증(precocious puberty)이란 여자의 사춘기 조숙증이란 만 8세 이전에 2차 성징이 나타나거나 혹은 초경이 나타나는 현상을 말한다. 남자의 사춘기 조숙증은 만 9세 이전에 2차 성징이 나타나는 것을 말한다. 다시 말하면, 사춘기 조숙증이란 유방 발달, 성모 발달, 신장 증진 및 초경 등이 동시에 혹은 연속적으로 평균 나이에 비해 너무 빠르게 나타나는 것을 말한다. 그러나 다음과 같은 경우는 사춘기 조숙증이라고 하지 않는다. 왜냐하면 이들은 병적이 아닌 생리적 현상에 의해 나타나기 때문에 치료하지 않아도 저절로 문제가 해결되기 때문이다. 유방봉우리짐(budding)만 독립적으로 조숙하게 나타나는 경우를 유방조숙증(premature thelarche)이라 부르는데 이는 사춘기 조숙증이라고 하지 않는다(그림 10-2). 음모발달만 독립적으로 조숙하게 나타나는 경우를 부신조숙증(premature pubarche)이라고 부르는데 이는 사춘기 조숙증이라고 하지 않는다(그림 10-3). 그림 10-2. premature thelarche 그림 10-3. premature pubarche 2. 사춘기 조숙증의 종류 사춘기 조숙증에는 다음과 같은 두 가지 종류가 있다. GnRH 의존성 조숙증 GnRH 비의존성 조숙증 3. GnRH 의존성 조숙증 GnRH 의존성 조숙증이란 시상하부, 뇌하수체 및 난소 등이 모두 조기에 활성화되어 모든 이차 성징이 나타나며 배란도 동반하는 조숙증을 말한다. 다시 말하면, 8세 이전에 GnRH가 활성화되고 이어서 성선자극호르몬 및 난소 호르몬이 분비되며 사춘기가 발현된다. 일명 완전( 혹은 진성 또는 중추성) 조숙증이라고도 부른다. 4. GnRH 비의존성 조숙증 GnRH 비의존성 조숙증이란 시상하부, 뇌하수체 및 난소 등이 모두 활성화되지 않고 다만 뇌하수체 혹은 난소만이 독립적으로 활성화되어 성선자극호르몬이나 성선호르몬이 조기에 분비되어 사춘기가 조숙하는 것을 말한다. 일명 불완전(혹은 가성 또는 말초성) 조숙증이라고도 부른다. 5. 동성 조숙증과 이성 조숙증 사춘기 조숙증을 동성(isosexual) 조숙증과 이성(heterosexual) 조숙증으로 분류하는 수 있는데, 동성 조숙증은 환자의 성(sex)과 같은 2차 성징이 조숙하게 나타나는 것을 말하고 이성 조숙증은 환자의 성과 반대되는 2차 성징이 조숙하게 나타나는 것을 말한다. 6. 사춘기 조숙증의 원인 사춘기 조숙증의 원인으로는 GnRH 의존성과 GnRH 비의존에 따라서 다음과 같은 원인이 있다. GnRH 의존성 조숙증의 원인 특발성(Idiopathic) 조숙증 중추신경계의 병변 맥쿤-알브라이트 증후군 원발성 갑상선 기능저하증 GnRH 비의존성 조숙증의 원인 난소 종양 부신 종양 의원성(iatrogenic) 조숙증 7. 특발성 조숙증 특발성 조숙증이란 철저한 검사에도 불구하고 조숙증에 대한 아무런 원인을 찾을 수 없는 경우를 말한다. 사춘기 조숙증의 90%는 중추성이고 또한 중추성의 90%은 특발성 조숙증이다. 일명 체질적 조숙증이라고도 부른다. 8. 조숙증을 일으키는 중추신경계 병변 중추신경계 중 특히 시상하부의 후부와 하부를 침범하는 종양이 발생하면 중추신경계로부터의 억제 물질의 전달이 차단되어 사춘기 조숙증이 나타난다. 여기에 속하는 종양으로는 과오종(hamartoma), 신경교종(neuroglioma), 송과체종(pinealoma)등을 들 수 있다. 수두증(hydrocephalus), 협두증(craniostenosis), 거미막 낭종(arachnoid cyst), 중격-시신경 형성장애(septo-optic dysplasia) 등도 조숙증을 일으킬 수 있다. 9. 맥쿤-알부라이트(McCune-Albright) 증후군에 의한 조숙증 이 증후군은 여러 부위에서 뼈의 섬유성 이형성증(fibrous dysplasia)과 피부의 불규칙한 까뻬올레(cafe-au-lait)반점 등을 동반하는 증후군이다. 이 증후군은 두개골의 기저부를 형성하는 뼈에 섬유성 이형성증이 생기면서 이것이 뇌조직을 자극하기 때문에 사춘기 조숙증이 나타난다. 10. 원발성 갑상선 기능저하증 이 질환이 있으면 다음과 같은 두 가지 경로에 의해서 사춘기 조숙증이 발생할 수 있다. 이 질환에서 TSH의 증가를 볼 수 있는데 증가된 TSH가 FSH와 비슷한 생물학적 활성을 가지기 때문에 난소를 자극하여 조숙증을 일으킬 수 있다. 이 질환에서 TRH가 증가하고 이로 인한 프로락틴이 증가하는데 증가된 프로락틴이 난소를 직접적으로 자극하여 조숙증을 일으킬 수 있다. 11. 난소 종양에 의한 조숙증 난소의 과립막 세포종(granulosa cell tumor)에서 에스트로겐이 과잉 분비되어 조숙증을 일으킬 수 있다. 혹은 난소의 융모상피암(choriocarcinoma) 및 기형종(teratoma) 등에서 HCG가 분비되어 HCG의 LH와의 유사한 생물학적 기능 때문에 난소가 자극되어 사춘기 조숙증을 일으킬 수 있다. 12. 부신 종양에 의한 조숙증 선천성 부신증식증(congenital adrenal hyperplasia), 쿠싱 중후군(Cushing syndrome) 및 부신 종양 등에서 안드로겐이 과잉분비되어 이성(heterosexual) 조숙증을 일으킬 수 있다. 13. 의원성(iatrogenic) 조숙증 의원성 조숙증이란 피임약, 에스트로겐이 오염된 식품, 에스트로겐 외용제 등과 같은 에스트로겐 제제의 노출에 의하여 발생하는 조숙증을 말한다. 14. 사춘기 조숙증의 진단 사춘기 조숙증의 진단을 위해서는 (a) 자세한 병력 청취, (b) 이학적 검사 및 (c) 임상 검사를 하여야 하며, 진단에 도움이 되는 임상 검사는 다음과 같다. 골연령 검사는 사용하지 않는 쪽의 손과 손목의 뼈를 방사선촬영하여 골연령이 경시적 연령보다 2배의 표준편차 이상이면 조숙증을 의심할 수 있다. 혈중 호르몬 검사로서 FSH, LH, HCG, TSH 및 에스트라디올 등을 측정한다. GnRH 자극시험을 시행한다. 방사선 검사로서 두개골의 단순 촬영, MRI 등을 실시한다. 난소 및 부신 초음파 검사를 시행한다. 15. 사춘기 조숙증 진단의 흐름표 사춘기 조숙증의 진단은 그림 10-4와 같은 흐름표를 이용하면 도움이 된다. 먼저 좌측 손과 손목 뼈의 골연령 검사를 측정한다. 골연령이 지연되었으면 혈중 T3, T4 및 TSH 등을 측정하여 갑상선 기능저하증을 진단한다. 골연령이 정상이면 혈중 에스트라디올을 측정하여 나이에 맞는 수준이면 유방 조숙증(premature thelarche) 혹은 부신 조숙증(premature pubarche)으로 진단한다. 골연령이 빠르면 혈중 FSH 및 LH를 측정한다. 혈중 LH가 높으면 LH-분비 종양으로 진단한다. 혈중 FSH가 정상이거나 혹은 정상 미만이면 동성(isosexual) 조숙증인가 이성(heterosexual) 조숙증인가를 구별한다. 만약 동성 조숙증이면 혈중 에스트라디올을 측정한다. 혈중 에스트라디올치가 높으면 난소 종양, 부신 종양 혹은 의원성 조숙증으로 분류한다. 혈중 에스트라디올치가 정상이면 완전 조숙증(일명 진성 조숙증)으로 진단한다. 만약 이성 조발증인 경우는 혈중 테스토스테론, 17 수산화프로게스테론 및 DHEAS 등을 측정한다. 혈중 테스토스테론이 증가하면 테스토스테론-분비 종양으로 진단하고, 17 수산화 프로게스테론이나 DHEAS가 증가하면 선천성 부신증식증으로 진단한다. 그림 10-4. 사춘기 조발증의 단계적 접근 치 료 1. 사춘기 조숙증의 치료 원칙 근원적 원인이 발견되면 이를 우선적으로 치료한다. 정신과적 치료 및 지도가 중요하다. 왜냐하면 사춘기 조숙 환자에서 공격성 및 퇴행성 성격이나 나이에 걸맞지 않은 사고 및 행동 등은 정신과적 치료와 지도가 필요하기 때문이다. 골단부의 조기 융합이 발생하면 성인으로 되었을 때 신장의 왜소를 초래할 수 있으므로 골단의 조기 융합을 가능하면 지연시키도록 하여야 한다. 특별한 원인이 발견되지 않으면 약물에 의하여 사춘기 발현을 억제하여야 한다. 2. 특발성 조숙증의 치료 특발성 조숙증은 다음과 같은 약제로 치료한다. GnRH 유사체(agonist) 메드록시프로게스테론 아세테이드(MPA) 사이프로테론 아세테이트(Cyproterone acetate 3. GnRH 유사체(agonist) GnRH 유사체는 고용량을 지속적으로 투여함으로써 수용체의 하향조절에 의하여 성선자극호르몬 및 에스트로겐을 감소시킨다. 따라서 치료에 의하여 유방의 크기가 작아지고, 신장 성장과 골격의 성장이 감소한다. 조기에 발견하여 조기에 치료할수록 신장 발육을 정상인과 같게 할 수 있다. 4. 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA) 이 약제는 GnRH 유사체가 개발되기 전에는 1차적으로 사용되었던 치료제이었다. 이 약제는 월경 방지, 유방 발달의 억제 및 배란 억제 등에는 효과가 있지만 골격 억제에는 효과가 없고 또한 장기간 투여시에 부신의 기능이 억제되고 쿠싱 증후군이 나타나는 수 있다. 5. 사이프로테론 아세테이트(Cyproterone acetate GnRH 유사체가 개발되기 전에는 1차적으로 사용하던 치료제이었다. 이 약제는 월경 방지 및 유방 발달의 억제에는 효과가 있지만 골격 억제에는 효과가 없고 또한 장기간 투여시에 부신의 기능을 억제한다.