뮤코다당증 II형,

E76.1 / 헌터 증후군(Hunter Syndrome) 질병주요정보       제 2형 점액다당질증, MPS는 Mucopolysaccharidosis의 약어 (MPS Disorder II) 제 2형 점액다당질증 (PS II) 제 2형 점액다당질증 (Mucopolysaccharidosis Type II)  골격, 두개골, 귀 간, 심장, 비장   성장 지연, 독특한 얼굴 생김, 점진적으로 청력 상실, 간과 비장이 커지짐, 요족, 반복되는 요도 감염, 심장판막 질환  X 염색체의 장완(Xq28)에 위치하는 IDS 유전자의 돌연변이로 인한 이두로네이트 2-설파타제 부족에 의한 X 연관 열성 질환  임상소견,혈액검사,소변검사,분자유전학적 검사,융모막생검,양수검사  대증요법,수술치료(뇌척수액을 배출),물리치료,유전상담  예 질병세부정보 헌터 증후군 개요 (General Discussion) 제 2형 점액다당질증(뮤코다당증)인 헌터 증후군은 1917년 Charles A. Hunter의해 처음으로 기술된 질환으로, 털이 많고 키가 작으며 독특한 얼굴을 가지고 있는 형제를 관찰하여 기술하였다. 헌터 증후군은 출생 시부터 발생하는 대사 장애로 이두로네이트 2-설파타제(Iduronate 2-sulfatase)라는 효소가 부족해서 생긴다. 점액다당질증(점액다당류증 또는 뮤코다당증: Mucopolysaccharidoses)은 리소좀 효소(Lysosomal enzyme)의 부족에 의해 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycans)이 세포 내 리소좀에 축적되어 전신에 다양한 증상을 일으키는 유전성 리소좀 축적 질환(Inherited lysosomal storage disorders)이다.  리소좀(Lysosome)  세포 내 분자들의 대사를 위한 효소를 포함하고 있는 기관이다. 리소좀이 가지고 있는 주요한 효소들에는 지질 대사를 위한 리파제(지질분해효소: Lipase), 탄수화물 대사를 위한 카르보하이드라제(탄수화물분해효소: Carbohydrase), 단백질 대사를 위한 프로테아제(단백분해효소: Protease), 핵산 대사를 위한 뉴클리아제(핵산분해효소: Nuclease)가 있다.  글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan: GAG) 당질 아미노산과 단백질 복합체를 형성하는 고분자 다당체의 한 종류이다. 과거에는 점액다당질(뮤코다당질: Mucopolysaccharide)이라고도 불렸다. 이 물질은 동맥, 뼈, 눈, 관절, 피부, 귀, 치아에 주로 축적되며, 종종 호흡기계, 간, 비장, 중추신경계, 혈액, 골수에 축적되기도 한다. 글리코사미노글리칸이 축적되어 점차적으로 신체 조직과 장기에 영향을 미쳐 기능 저하를 초래하게 된다. 헌터 증후군과 관련된 초기 증상과 소견은 보통 2~4살의 어린이에서 뚜렷하게 나타난다. 이런 이상에는 성장 지연의 결과로 작은 키, 관절 경축, 관절 경축에 의한 움직임의 제한, 이 질환 특유의 독특한 얼굴 생김(튀어나온 넓은 이마, 평평한 얼굴, 돌출된 눈, 낮은 코, 큰 혀)이 나타난다. 또한 머리가 크고(대두증: macrocephaly), 목이 짧으며, 흉곽이 넓다. 또한 치아가 나는 시기가 지연되고, 점진적으로 청력이 상실되며, 간과 비장이 커지는(간지라 비대: hepatosplenomegaly) 등의 증상이 나타난다. 헌터증후군은 A형과 B형으로 나누어진다. A형은 B형보다 증상이 더 심각한 형태로, A형 헌터 증후군은 지능이 심하게 떨어지는 반면, B형의 경우 지능은 거의 정상이거나 약간 떨어져 있는 정도이며, 질병의 진행도 A형에 비해 느리다. 헌터 증후군을 일으키는 유전자가 얼마큼 심하게 변이되었느냐에 따라 A형과 B형으로 구분되며, 헌터 증후군의 원인이 되는 유전자는 X 염색체의 장완(Xq28)에 있는 유전자로 “IDS 유전자”라고 불린다. 이 질환은 X 연관 열성 형질로 유전되므로 남성에게서 주로 발생하는 것으로 알려져 있지만, 매우 드물게 여성에게도 발병하며, 남아 100,000∼150,000명당 1명의 비율로 발생한다. 증상 (Symptoms) 증상이 심한 A형(MPS IIA)과 증상이 경미한 B형(MPS IIB)으로 나눌 수 있다. A형 헌터 증후군(MPS IIA)의 증상은 제 1형 점액다당질증의 심한 형태인 후를러 증후군(Hurler syndrome)과 매우 비슷하지만, 후를러 증후군(Hurler syndrome)에서 나타나는 각막혼탁은 발생하지 않고 골격계 변화가 덜 심한 편이며, 신체나 중추신경계 증상의 악화가 좀 더 느리게 진행된다. 증상은 2∼4세경에 나타나기 시작하여 10∼15세경에 뚜렷해진다. 증상이 심한 헌터 증후군(MPS IIA)   ㆍ신체 발달과 지능 발달은 2∼4세경에 최고조에 다다른 상태에서 이후 점점 퇴   화된다. ㆍ과잉행동장애나 공격적인 행동을 보이는 경우도 있다. ㆍ머리   - 교통성 수두증(Communicating hydrocephalus)     : 뇌실계는 정상이나 뇌지주막하 통로가 폐쇄된 경우   - 머리가 크다. ㆍ특징적인 얼굴 모양   - 2∼4세 경에 주로 나타난다.   - 튀어나온 넓은 이마   - 평평한 얼굴   - 돌출된 눈   - 통통하고 큰 혀   - 낮은 콧등에 넓은 코   - 짧은 목 ㆍ호흡기계   - 상기도 감염(감기)이 잦아 계속 콧물을 흘린다.   - 심한 경우 헤파란 황산염(Heparan sulphate)과 더마탄 황산 (Dermatan    sulphate)과 같은 점액다당질이 기도에 축척되어 기도가 폐쇄될 위험이 있다. ㆍ소화기계   - 간과 비장의 비대   - 서혜부 탈장   - 설사 ㆍ골격계   - 관절 경축   - 작은 키   - 손목굴 증후군(Carpal Tunnel Syndrome): 손목에는 아홉 개의 힘줄과 한 개     의 신경이 통과하는 손목굴이 있다. 이곳을 지나는 신경이 압박을 받게 되면     새끼손가락을 제외한 네 손가락이 아프고 저린 증상이 나타나는데 이것을 손     목굴 증후군이라고 한다. ㆍ반복되는 요도 감염 ㆍ두꺼운 피부 ㆍ가슴과 팔의 피부 조직에 생긴 결절 ㆍ발바닥 궁이 높은 요족(Pes cavus)이 나타나기도 한다.                                  ㆍ다양한 정도의 난청도 흔히 나타난다. 증상이 경미한 헌터 증후군(MPS IIB)   ㆍ지능은 거의 정상에 가깝고, 증상의 진행도 A형에 비해 느리다. ㆍ심장 - 심장의 근육에 산소를 공급하는 관상 동맥의 질환           - 심장판막 질환 ㆍ 청력 손상 ㆍ 손목굴 증후군(Carpal Tunnel Syndrome) ㆍ 관절 경축   원인 (Causes) 헌터증후군은 X 연관 열성 형질로 유전되며, 원인이 되는 유전자는 X 염색체의 장완(Xq28)에 위치하고 있으며 “IDS 유전자”라고 불린다. IDS 유전자는 리소좀 효소 이두로네이트 2-설파타제(Iduronate 2-sulfatase: IDS)의 생산을 조절한다. 이 효소가 부족해지면 점액다당질이 체내의 여러 세포와 조직, 장기에 쌓여 다양한 증상을 발현시킨다. 같은 헌터 증후군이라고 해도 IDS 유전자가 얼마나 심하게 변이되었는지에 따라 증상의 심각한 정도는 달라진다. IDS 유전자의 변이가 심하지 않은 것이 일반적이지만 유전자의 주요한 구조적 변화나 다른 유전자와의 치환 등이 생기는 경우도 있다. 인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의 염색체가 있다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성된다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y 염색체, 여성은 2개의 X 염색체로 이루어져 있으며, 각각의 염색체는 “p”라고 불리는 단완과 “q”라고 불리는 장완으로 구성되어 있다. 염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대(band)에는 번호가 매겨져 있다. 예를 들면, 헌터 증후군의 대표적인 원인 유전자, IDS의 염색체 상의 위치는 Xq28로 표시되는데, 이는 유전자가 X 염색체의 장완 X-연관(X-linked) 유전 또는 반성 유전 남성은 XY, 여성은 XX의 1쌍의 성염색체를 가진다. X 연관 유전은 X 염색체에 존재하는 유전자의 단일 돌연변이에 의하여 발생한다. 남자는 X 염색체가 하나이므로, 질환 인자를 가진 X 염색체를 가지게 되면 반드시 질병이 나타난다. 일반적으로 남자에게 질병의 증상이 나타난다. 부모 중 어머니가 질병 인자를 포함한 X 염색체를 가진 보인자라면 50%의 아들에게서 질환이 나타나며, 딸의 50%도 보인자가 된다. 반면 아버지가 질병 인자를 지닌 X 염색체를 가진 경우 아버지는 그 질환의 증상을 보이며, 이 남성의 딸은 모두 보인자가 되고, 아들은 모두 정상이다.   진단 (Diagnosis) 점액다당질증은 뚜렷하게 구분되는 특징적인 증상을 근거로 여러 종류의 진단 검사와 전문의의 진찰을 통해 진단을 내릴 수 있다. 점액다당질이 소변으로 다량 배출되므로 소변을 이용한 검사도 가능하다. 또한 점액다당질증은 점액다당질은 분해하는 효소의 기능 부전 또는 부족이 원인이므로 효소 분석 검사를 통해서도 진단이 가능하다. A형 헌터 증후군은 간과 비장이 커져있고 상아색 피부를 관찰할 수 있으며, B형 헌터 증후군은 증상이 미약하여 진단하기가 어렵지만 모계 쪽으로 이 질환이 있는 친척이 있다면 검사를 해볼 필요가 있다. 양수와 융모막생검을 통한 산전검사도 가능하다. 양수와 융모막을 통해 태아의 유전자 검사를 할 수 있음은 물론 이 질환에서 부족한 특정 리소좀 효소치의 검사도 가능하다.  융모막검사 ㆍ융모막은 태아의 발생 과정에서 태아를 싸고 있던 막으로 태아가 성장하면서   태반 주변에만 남아있는 조직으로 태아와 거의 유사한 염색체 구성을 가지고   있으므로 융모막을 이용해 유전자검사가 가능하다. ㆍ이 검사는 임신 10∼12주에 시행할 수 있다. 임신 초기 조기 진단이 가능하므   로 치료적 유산이 불가피한 경우에 임신 중절로 인한 위험성이나 합병증을 줄   일 수 있다.  양수검사 ㆍ양수는 태아를 둘러싸고 있는 막 안에 채워진 액체로 태아로부터 나온 액체와   소변이 양수의 주요 성분이다. 그러므로 양수는 태아의 세포도 포함되어 있지   만 모체의 혈액으로부터 받은 성분도 포함되어 있다. ㆍ일반적으로 임신 중기인 15주부터 24주까지 시행할 수 있지만, 보통 임신 16-   18주 사이에 시행하는 것이 가장 이상적이다. 이것은 양수의 양 및 배양 가능   한 세포수와 관계되기 때문이다. ㆍ초음파로 태아를 관찰하면서 산모의 복벽을 통해 주사바늘을 주입하여 20ml가   량의 양수를 채취한다. ㆍ이 양수에서 채취한 소량의 태아세포를 1∼2주가량 배양하여 태아의 염색체를   분석할 수 있다. 이 과정에서 배양하는데 실패하여 결과를 얻을 수 없는 경우   도 약 1% 정도 된다. ㆍ양수검사는 태아와 산모 모두에게 안전하지만 2만 명당 1명꼴로 출혈, 감염,   유산, 조산 등의 합병증이 발생한다.    분자유전학적 검사 검사 방법 발견된 돌연변이 돌연변이 발견 비율 남성 여성 염기서열 분석 IDS 염기서열 변이, 짜깁기 돌연변이, 작은 결손과 삽입 82% 82% IDS 엑손과 전체 유전자의 결손 9% 0% 결손 검사 IDS 엑손과 전체 유전자의 결손 불필요 9% 서던블롯 분석(Southern blot analysis) IDS 복합 재배열complex rearrangements involving the IDS2 pseudogene 9% 치료 (Treatment)  점액다당질증(뮤코다당증)은 그 원인에 대한 치료가 아직 개발되지 않은 상태이므로 완치는 불가능하며, 제 1형 점액다당질증의 경우 부족한 리소좀 효소를 투여함으로써 증상이 나타나는 시기를 지연시키거나 증상을 최소화시킬 수 있지만, 헌터 증후군의 경우 개개인에게서 다양하게 나타나는 개별적인 증상을 조절하는 방법을 이용하고 있다.  증상이 다양하므로 소아과, 외과, 심장, 난청, 안과, 정형외과 등 여러 분야의 의학 전문가들이 협동하여 환자의 전신에 걸친 포괄적인 접근이 필요하다.  골격계 기형과 탈장 등은 수술로 교정할 수 있으며, 관절 경직을 완화하기 위해 물리치료를 할 수 있다.  뇌척수액이 뇌실에 고이는 수두증(Hydrocephalus) - 수술을 통해 복강으로 통하는 관을 만들어 뇌척수액을 배출시킨다.  청력 손상 - 보청기 등의 도구를 이용하여 도움을 받을 수 있다.  가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며, 추가적인 치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(Supportive therapy)을 시도할 수 있다.  유전상담 - 유전질환을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전질환이 무엇인지, 질환의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는 과정이다.  유전상담의 과정을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 충분한 정보를 얻을 수 있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자를 위하여 가족들이 가장 적절한 결정을 내릴 수 있게 하는 것을 돕는다. * 염색체 그림 출처 ISCN 2005 : An International System for Human Cytogenetic Nomenclature(2005), Shaffer L.G., Tommerup N.(eds) ; S.Karger, Basel 2005 감수     ㆍ충남대학교병원 소아과 최진호 교수                               Update : 2007.04     ㆍ아주대병원 유전질환 전문센터 김현주 교수               Update : 2008.12 전문병원 - 삼성서울병원 소아과 (대표전화) 02-3410-2114 (부서전화) 02-3410-3300 서울특별시 - 충남대학교병원 소아과 (대표전화) 042-280-7114 (부서전화) 042-280-7240~1 대전광역시 - 서울아산병원 의학유전학클리닉 (대표전화) 02-3010-4701 (부서전화) 02-3010-4701 서울특별시 - 순천향대학교병원 소아과 (대표전화) 02-709-9111 (부서전화) 02-709-9111 서울특별시