훈기존주에 대하여

2018-253호    항진균제/시행일자 2018-12-01 
1. 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에 투여한

    경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.

                                                      - 아 래 -

가. 칸디다감염
   1) Amphotericin B deoxycholate, Fluconazole, Itraconazole 경구제 투여시 인정
   2) Echinocandin계 약제는 다음과 같은 경우에 인정하며, 이외에는 타 항진균제(Fluconazole 등)에 실패

       하였거나 투여가 불가능한 경우 투여시 인정

                                                      - 다 음 -

      ○ 침습성 칸디다증으로 확진된 경우로서
       가) 중증 환자 또는
       나) 최근에 azole 투여 경험이 있었던 환자
       ※  단, Fluconazole 투여가 가능한 경우에는 Fluconazole로 변경 투여하는 것이 권장됨.
  3) Voriconazole은 타 항진균제(Fluconazole 등)에 실패하였거 나 투여가 불가능한 경우 투여시 인정

나. 호중구 감소성 발열의 경험적 치료
  1) Amphotericin B deoxycholate, Liposomal amphotericin B, Caspofungin, Itraconazole 주사제

     투여시 인정
  2) 투여기간
   가) 원인을 알 수 없는 불명열인 경우는 호중구 감소증이 회복될 때까지 인정
   나) 해열이 되는 경우에는 최대 2주 이내 또는 해열 후 5-7일 이내로 인정
다. 침습성 아스페르길루스증
  1) Amphotericin B deoxycholate, Itraconazole, Voriconazole 투여 시 인정
  2) Caspofungin은 타 항진균제(Voriconazole 등)에 실패하였거나 투여가 불가능한 경우 투여시 인정
라. 침습성 진균감염 예방
  1) 조혈모세포이식 환자에서 Micafungin 투여시 인정
  2) 급성 골수성 백혈병이나 골수이형성증후군으로 관해-유도 화학요법을 받고 있는 환자 또는 이식편-숙주

    질환(GVHD)으로 고용량 면역억제요법을 받고 있는 조혈모세포 이식 수여자에서 Posaconazole 투여시

    인정
  3) 세포독성화학요법, 방사선요법, 골수이식 환자에서 Fluconazole 투여 시 인정
  4) 혈액종양 또는 골수이식 환자에서 Itraconazole 시럽 투여시 인정
  5) 급성 백혈병, 림프종 치료실패 또는 만성 골수성 백혈병으로 인한 조혈모세포이식환자에서 침습성 아스

      페르길루스증 기왕력이 확인되는 경우 Voriconazole 투여시 인정
마. Liposomal amphotericin B는 타 항진균제에 실패하였거나 투여가 불가능한 경우 투여시 인정
바. 그 외의 진균감염증에는 허가사항 범위내에서 사례별로 인정함. 단, Liposomal amphotericin B를 만성

    육아종질환에 투여하는 경우에는 원인균이 증명되지 않더라도 1차 약제로 인정함.

2. 허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.

                                                          - 아 래 -

  ○ 고형장기이식으로 인한 진균감염 고위험군 환자(호중구 감소증, 장기간 중환자실에 있는 경우 등)의

      진균감염 예방에 Fluconazole, Itraconazole, Liposomal amphotericin B를 투여한 경우

    * 대상약제
      - Azole계: Fluconazole, Itraconazole, Posaconazole, Voriconazole
      - Echinocandin계: Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin
      - Polyene계: Amphotericin B deoxycholate, Liposomal amphotericin B

사용상 주의사항

1. 경고
  이 약은 치명적인 진균질환의 유일한 치료제로 흔히 사용되나 항상 예기치 않은 위험한 이상반응 발현 가능성과 이 약의 구명 가능성을 평가하여 투여해야 한다.
훈기존 정맥주사 시 실수로 인한 과량투여는 치명적인 심폐 정지를 일으킬 가능성이 있으므로 주사 전 제품명과 용량을 확인하고, 특히, 처방된 양이 1일 총용량1.5mg/kg을 초과하지 않도록 각별히 주의해야한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
 1) 이 약에 과민반응 환자(의사의 지시가 없는 한 사용하지 않는다.)
 2) 중증 간기능 장애 및 신기능 장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.`
  항암제, 신독성 및 혈액독성물질을 투여받고 있는 환자

4. 이상반응
 1) 일부 환자들은 아무 문제 없이 암포테리신 B의 전체 정맥 용량에 내약성이 양호할 수 있지만, 대부분은

    특히 치료 초기에 약간의 불내성을 나타낼 것이다. 이러한 경우 해열제(예. 아스피린), 항히스타민 또는

    항구토제의 투여로  불내성이 감소될 수 있다.  메페리딘(25 - 50 mg IV)이 일부 환자들에게서  암포테리

    신 B 투여 후에 발생하는 오한 및 발열의 기간을 감소시킨 것으로 나타났다. 
 2) 격일로 약물을 투여하면 식욕부진 및 정맥염이 경감될 수도 있으며, 암포테리신 B 주입 직전 또는 주입

     중에 소량의 부신 코르티코스테로이드를 정맥 투여하면, 열성 반응을 감소시키는데 도움이 될 수 있다.

     이러한 코르티코스테로이드 투여의 용량과 기간은 최소한으로 유지해야 한다.
 3) 헤파린 추가(예. 주입당 1000 단위), 주사 부위변경, 소아용 스칼프-베인 주사바늘(scalp-vein needle)

     사용 및 격일 투여로 혈전정맥염의 발생을 줄일 수 있을 것이다. 혈관외유출(extravasation)은 화학적

     자극을 유발할 수 있다.
 4) 감각기계 : 환청 드물게 청력감퇴, 이명, 일시적인 어지러움, 시력장애 또는 복시 등이 나타날 수 있다.
 5) 소화기계 : 발열, 오한, 두통, 식욕부진, 체중감소, 구역, 구토, 권태감, 소화불량, 설사, 경련성 상복부통

     드물게 흑색변 또는 출혈성 위장염이 나타날 수 있다.
 6) 순환기계 : 드물게 부정맥, 심실세동, 심박동 정지, 심박감소, 쇽, 고혈압 및 저혈압 등의 심혈관 독성이

     나타날 수 있다.
 7) 호흡기계 : 호흡곤란, 기관지 연축, 비심장성 폐부종이 나타날 수 있다.
 8) 혈액계 : 정색 혈구성 및 정상 혈구성 빈혈, 무과립구증 드물게 응고결핍, 혈소판 감소, 백혈구 감소,

     과립구 감소, 호산구 증가, 백혈구 증가 등이 나타날 수 있다.
 9) 근골격계 : 저칼륨혈증을 동반하는 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 근육통, 탈진감, 크레아틴 키나

     아제(CK, CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한

     처치를 한다.
 10) 간장 : 드물게 급성 간부전 등이 나타날 수 있다.
 11) 신장 : 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증, 질소혈증, 저장뇨증, 세뇨관 신성증, 신석회증 등의 신기능 부전이

      흔히 관찰되는데 이 경우 대개는 투약중지로 회복된다. 그러나 다량(5g 이상) 투여환자에서 가끔 영구적

      인 손상을 일으킬 수 있다. 알칼리성 약물의 투여로 세뇨관 신성증 합병증이 감소될 수 있다. 드물게 무뇨

      증, 감뇨증이 나타날 수 있다. 신원발성 뇨붕증이 보고된 바 있다.
 12) 과민반응 : 드물게 경련 및 기타 신경증후군, 가려움, 아나필락시 반응이 나타날 수 있다.
 13) 투여부위 : 정맥 주사부위의 정맥염 및 혈전성 정맥염을 동반한 혈관통 등의 전신성통증이 나타날수있다.
 14) 기타 : 홍조, 두통, 경련, 근육 및 관절통, 드물게 반구진성 발적, 말초신경병증이 나타날 수 있다. 피부

      탈락, 독성표피괴사용해, 스트븐스-존슨 증후군이 보고되었으며, 또한 전신 방사선치료 환자에게서 백질

      뇌증이 보고되었다.
 15) 암포테리신 B의 정맥 투여시 오한, 발열, 식욕부진, 구역, 구토, 두통, 근육통, 관절통, 저혈압을 포함한

      급성 반응이 흔하게 발생한다.
 16) 특히 신 부전 환자에 대하여 1시간 미만의 신속한 정맥 주입은 고칼륨혈증 및 부정맥을 나타낼 수 있으

      므로 이를 피해야 한다.
 17) 암포테리신 B 치료를 하는 동안 신 기능을 자주 모니터링해야 한다. 또한, 간 기능, 혈청 전해질(특히

      마그네슘 및 칼륨), 혈구 수를 정기적으로 모니터링할 것을 권장한다. 이후 용량 조절을 위해 실험실

      검사 결과를 참고해야 한다.

5. 일반적 주의
 1) 이 약의 사용에 있어서 내성균의 발현 등을 방지하기 위하여 감수성을 확인하고 치료 상 필요한 최소 기간

     만 투여하는 것이 바람직하다.
 2) 이 약의 장기치료는 일반적으로 필요하나, 치료 용량에서 이상반응은 흔히 나타나며 어떤 이상반응은 상당

     히 위험하다. 따라서 이 약은 입원환자나 의약학적 전문지식이 있는 사람에 의해 임상적으로 관찰을 받고

     있는 환자에게만 투여해야 하며, 진행성이고 치명적인 진균감염 환자인지를 진단하고, 배양 또는 조직학적

     검사를 한 후에 투여해야 한다.
 3) 치료기간 중에는 적어도 주 1회씩 BUN치, 혈청크레아티닌 또는 내인성 크레아티닌청소율시험을 실시하

    고, BUN치가 40mg /100mL을 초과하는 경우에는 신기능이 개선될 때까지 투여를 중지하거나 감량한다.
 4) 혈액상 및 혈청칼륨치도 매주 검사하는 것이 바람직하다.
 5) 이 약 투여기간 중 혈청마그네슘치의 저하상태를 관찰해야 한다.
 6) 간기능 검사결과가 비정상(BSP, ALP, 빌리루빈의 상승)이면 투여를 중지한다.
 7) 7일 이상 투여를 중단하였을 때는 최소량(0.25mg/체중 Kg)으로부터 투여를 시작하여 점차 증량한다. 환자

     의 내약성은 상당히 차이가 나므로, 암포테리신 B의 용량은 환자의 요건에 따라(예. 감염 부위 및 중증도,

     원인) 개별적으로  조절되어야 한다. 치료는 일반적으로 1일0.25mg/kg의 용량을 0.1mg/mL의 농도로 6시

     간 이상에 걸쳐 투여하는 것으로 시작한다. 개인의 암포테리신 B 내약성을 확인하기위한 방법으로, 20-30

     분간 정맥 투여한 초회 시험 용량(20mL의 5% 포도당 용액 내 1mg)이 사용될 수 있다. 환자의 체온, 맥박,

     호흡 및 혈압은 2-4 시간 동안 30분마다 기록해야 한다. 중증의 급성 진균 감염환자 중, 정상적인 심장/신

     장 기능을 가지고 있고, 시험 용량에 대하여 내약성이 양호한 환자들은 2-6시간 동안 0.3 mg/kg의 암포테

     리신 B를 정맥 투여할 수 있다. 심장/신장 기능 손상이 있거나, 시험 용량에 대한 내약성이 없는  환자에

     대해서는 더 작은 용량(즉, 1일 5-10mg)이 권장된다. 용량은 1일 5 내지 10mg씩 서서히 증가시켜 최종적

     으로 1일 용량을 0.5에서 1mg/kg이 되게 할 수 있다.

6. 상호작용
 1) 코르티코이드는 약물의 작용을 조절할 필요가 있을 때 이외에는 병용투여하지 않는다.
 2) 신독성이 있는 다른 항생물질 및 nitrogen mustard 같은 항종양약물는 병용투여 시 특히 주의한다.
 3) 디기탈리스배당체와 병용투여 시 저칼륨혈증을 일으키거나 디기탈리스 독성을 증강시킬 수 있으므로 병용

    투여 시 혈청칼륨치를 자주 측정해야 한다.
 4) 이뇨제, 설사제, 포도당, 부신피질자극호르몬(Adrenocorticotropic hormone, ACTH) 또는 아미오다론,

    브레틸리움, 다이소피라마이드 등의 항부정맥제 또는 골격근 이완제와 병용투여 시 저칼륨혈증이 나타

    날 수 있으므로 혈청칼륨치, 심전도를 자주 측정해야 한다.
 5) 지도부딘과 병용투여 시 혈액독성을 증가시킬 수 있다.
 6) 신독성약물(예 : 아미노글리코사이드, 사이클로스포린, 타크로리무스 등)과 병용투여 시 신독성을 증강

    시킬 수 있다.
 7) 플루시토신과 병용투여 시 상승작용이 보고되어 있으므로 플루시토신의 독성이 증가될 수 있다.
 8) 이 약 투여와 동시에 백혈구 수혈시 급성 폐독성이 보고되었으므로 투여간격을 연장하고 폐기능을 모니터

    링한다.

7. 임부에 대한 투여
 1) 임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임신 중 투여 시는 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는

     경우에만 사용한다.
 2) 이 약의 모유로의 이행여부가 명확하지 않으므로 투여 중에 수유를 피한다.

8. 소아에 대한 투여
   소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 적절한 대조 시험을 통해 확립되지 않았다. 이 약은 소아 환자의 전신

   진균 감염에 사용된 적이 있으며, 흔히 알려지지 않은 이상반응은 보고되지 않았다.

 
9. 과량투여시의 처치
 1) 증상 : 암포테리신 B 과량 투여는 잠재적으로 치명적인 심장 또는 심호흡 정지를 일으킬 수 있다.

             주로 신손상, 전해질 이상, 심․호흡정지가 나타날 수 있다(■사용상의 주의, 1. 경고 및 ■ 용법ㆍ용

             량, ※ 주의 항 참조). 소아에게는 심장정지를 나타날 수 있다.
 2) 치료 : 과량 투여가 의심되면, 치료를 중단하고, 환자의 임상 상태를 모니터링해야 하며(예. 심호흡, 신장,

              간 기능, 혈액학적 상태, 혈청 전해질), 필요에 따라 대증 치료를 실시한다.

              암포테리신 B는 혈액투석으로 제거되지 않는다.

              치료를 다시 시작하기 전, 환자의 상태가 안정화되어야 한다(전해질 결핍 치료 등을 포함).

[용량.용법]

이 약은 천천히 점적 정맥주사하며 사용 시 주의사항을 엄수하면서 약 6시간 이상에 걸쳐 투여한다.
점적 정맥주사의 농도는 0.1mg(역가)/mL(1mg/10mL)이며 용량은 개인의 암포테리신 B 내성에 따라 적절히 조절한다.
보통 초기 투여량은 1일 체중 Kg당 0.25mg(역가)으로 하고 환자의 내성에 따라 점차 증량한다.
조진균증과 같은 진균증의 치료에 필요한 최적용량 및 치료기간은 아직 확립되지 않았지만 총 1일 투여량은 체중 Kg당 1.0mg(역가) 또는 격일 투여 시 체중 Kg당 1.5mg(역가)을 투여할 수 있으며 치료는 보통 수개월이 소요된다. 단기간 치료로는 만족할 만한 치료효과가 없을 수도 있으며 또한 재발할 수 있다.
※ 주의: 어떤 경우에서도 1일 총용량이 체중 Kg당 1.5mg(역가)을 초과해서는 안된다.

           암포테리신 비 과량투여 시 심폐정지를 일으킬 수 있다.
Sporotrichosis : 1회 20mg(역가)을 정맥투여하며 치료기간은 9 개월 정도이다.
Aspergillosis : 이 약을 정맥투여하며 치료기간은 11개월 정도이다. 총 투여량은 3.6g(역가)이다.
Rhinocerebral phycomycosis와 Pulmonary phycomycosis의 치료에는 최소한 3g(역가)이상의 투여량이 필요하다. Rhinocerebral phycomycosis는 급성질환으로 당뇨병과 연관되어 발생하기 때문에 이 약으로 치료하기 전에 당뇨병을 신속히 회복시키는 것이 필수적이다. Pulmonary phycomycosis는 부검시 종종 악성 혈액종양과의 합병증으로 밝혀진다.
상층조직으로의 침입이 뚜렷한 진균감염증세가 나타날 경우에는 가끔 지속적인 신장애을 일으킬 수 있는 3～4g(역가)의 투여량을 최소유효량으로 사용할 수 있다. Rhinocerebral phycomycosis는 급격히 치명적인 상태로 될 수 있으므로 다른 진균증 치료 시보다 더 강력한 치료가 필요하다.

■ 이 약의 조제법
처음 용액 1mL당 암포테리신B 5mg(역가)이 함유되도록 조제하기 위해서는 건조분말에 멸균 주사용 증류수를 가하여 용액이 맑아질 때까지 바이알을 흔든다. 0.1mg(역가)/mL 농도의 점적용액은 pH4.2 이상의 5% 포도당 주사액으로 희석한다(1:50). 만약 5% 포도당 주사액의 pH가 4.2 이하인 경우는 1～2mL의 멸균 완충액을 가한 후 희석한다. 완충액은 5% 포도당 주사에 추가하기 전 bacterial retentive stone, mat 또는 membrane을 통한 여과 또는 15 lb 압력에서 30분간 고압 증기멸균하여(121℃) 멸균하여야 한다. 완충액을 가한후 pH가 적절하게 조절되었는지 다시 확인해야 한다. 완충액의 조성은 다음과 같다.
Dibasic sodium phosphate(anhydrous) 1.59g
Monobasic sodium phosphate(anhydrous) 0.96g
주사용수 적량을 가하여 100mL를 만든다.

■조제시 주의사항
1. 이 약 또는 투여용액을 조제하는 물질에는 방부제 및 정균제가 없으므로 모든 조제과정이 무균상태를 유지해야 한다.

2. 바이알 또는 희석용액에 꽂는 바늘은 모두 멸균주사기를 사용한다.
3. 생리식염주사액은 사용을 금하고 지정된 것 이외의 희석제나 정균제 (예, 벤질알코올)가 혼합된 희석용액을 사용하며 침전이 생길 수 있다.
4. 처음 조제한 용액이나 점적주입액에 침전 또는 이물이 있을 때는 사용하지 않는다.
5. 이 약의 점적정맥주사를 위해 in-line 멤브레인필터를 사용할 수도 있으나 분산된 이 약의 통과를 용이하게 하기 위해 필터세공의 평균직경이 1.0㎛ 보다 작아서는 안된다.

6. 용해하기 전, 이 약은 차광하여 냉장고에 보관해야 한다(10℃이하). 농축액(10mL의 멸균 주사 용수로 용해한 후, mL당 5mg의 암포테리신 B 함유)은 차광하여 실온에서 24시간 또는 냉장 온도에서 1주일간 보관할 수 있으며, 이 조건에서 효력 및 투명도의 감소가 최소한으로 유지된다. 사용하지 않은 부분은 폐기해야 한다. 정맥 주입을 위해 조제된 용액은(ml당 0.1mg 이하의 암포테리신 B) 조제 직후 사용해야 하며, 투여중 차광하여야 한다.