프로포폴,프로포폴 주입 증후군

프로포폴
프로포폴(영어: propofol, 제품명 Diprivan)은 짧은 작용 시간을 가진 정맥 주사용 마취유도제이다. 작용은 뇌의 신경전달물질인 GABA의 증가를 유도하여 의식의 소실등을 가져온다. 전신마취의 유도, 유지 그리고 간단한 시술을 받는 환자의 진정을 위해 주로 쓰이며, 종래에 중환자실에서 인공호흡기를 사용하는 환자의 진정에 사용되던 미다졸람(midazolam)을 대체하여 현재는 중환자실에서 인공호흡기를 사용하는 환자의 진정에 사용되기도 하나 점차적으로 프리세덱스(precedex)에 의해 대체되고 있다. 현재 프로포폴은 50개 이상의 국가에서 허용되었으며 여러 종류의 복제약이 판매되고있다. 신생아에서 프로포폴의 사용은 현재 데이터의 부족으로 인정되고 있지 않아서 산모에서의 사용은 인정되고 있지 않으나 경험적으로 태아 출산을 앞둔 산모에서도 안전하게 사용되고 있다. 한국의 복제약중 가장 유명한 상표명은 '포폴'이다. 화학적으로 프로포폴은 기존 마취제인 바비츄레이트(barbiturate)와 구조식에서 차이가 있으며 벤조디아제핀(benzodiazepine)등의 수면제와도 구조식에서 다르지만 바비츄레이트나 벤조디아제핀과 마찬가지로 뇌의 GABA 수용체에 작용하는 것으로 알려져 있다. 빠른 마취회복과 수술후 어지러움의 감소등의 장점이 있어 바비츄레이트의 대표적 화합물인 티오펜탈(thiopental, 상품명 펜토탈 pentothal)을 대체하여 전 세계에서 널리 사용되고 있다. 페놀류이자 수면마취제의 일종. 수면 내시경이나 성형수술 등에 주로 사용된다. 미국에서는 "디프리반"(Diprivan)이라는 이름으로 시판되고 있다.

효과

프로포폴을 소량 주입할 경우 가벼운 수면상태가 되며, 투여 용량의 증가에 따라 호흡이 억제, 중지되어 제대로된 인공환기를 받지 않으면 사망하게 된다. 이러한 호흡억제는 다른 수면유도제 및 마약성 진통제와 상승작용(synergy)을 나타낸다. 프로포폴은 기억상실(amnesia), 무의식(unconsciousness) 상태를 만드는 효과는 있으나 통증감소(analgesia) 효과는 없으며 프로포폴로 수면시 통증을 가하면 통증은 뇌에 전달되어 혈압 및 심박수 상승등의 생리적 반응을 이끌어낸다. 전신 마취를 위하여 일반적으로 합성 마약인 펜타닐(fentanyl), 레미펜타닐(remifentanil)을 동시에 투여한다. 프로포폴 투여시 일부에서 황홀감(euphoria), 회복감(well being sensation)을 가지며 이로인해 프로포폴 약물 의존성이 발생되기 쉽다. 미국의 가수 마이클 잭슨은 불면증으로 인해 프로포폴을 주입받았으며, 과량투여로 인한 호흡중지로 사망하였다.

기능의 역전

프로포폴은 GABA 수용체에 벤조디아제핀계 약물이 작용하는 부위와는 다른 부위에 작용하므로 벤조디아제핀계의 약물의 작용을 역전시키는 플루마제닐(flumazenil) 을 투여하여도 프로포폴의 작용을 역전시킬수 없다. 플루마제닐(flumazenil)의 투여가 프로포폴의 작용 시간을 통계적으로 유의하게 연장시켰다는 연구도 있다.

부작용

프로포폴 투여시 의식의 소실또는 진정과 함께 생체 징후에도 영향을 미친다. 동맥과 정맥의 확장으로 혈압이 저하되며 동시에 심장의 수축력(contractility)과 심박수도 저하된다. 결국 프로포폴 투여시 심박수와 혈압이 동시에 저하되는 현상이 흔하게 관찰되며 이는 노인에서 더욱 쉽게 관찰되어 노인이나 중환자인 경우 투여량을 감소시켜야 한다. 프로포폴은 투여시 정맥에 통증을 유발하며 작은 혈관에 혈관주사를 놓은 경우 더 쉽게 관찰된다. 투여시에 발생되는 통증감소를 위해 수많은 연구가 진행되었으며 현재 국소마취제인 리도카인(lidocaine)을 섞어서 투여하는 방식이 흔히 사용된다. 프로포폴은 다른 마취유도제에서도 쉽게 발견되는 불규칙한 근육움직임을 유발할 수 있으나 큰 임상적 의미는 없다. 마취유도제로서 악성고열증을 유발하지 않으며 포피리아증 환자에서도 안전하게 사용할 수 있다. 프로포폴을 과량 장시간 사용할 경우 프로포폴 주입 증후군 (propofol infusion syndrome, PIS)를 유발하여 환자에게서 대사성 산증을 유발할 수 있으며 소아 중환자에서 PIS로 사망한 증례가 보고되어 있으며 에피네프린등의 카테콜아민(catecholamine)이나 스테로이드를 동시에 사용하는 중환자에서 더 호발하는 것으로 보고되어 있다.

프로포폴은 물과 같은 수용성 액체에 녹기 어려운 물질이며 이를 녹이기 위해 콩기름 성분이나 달걀의 레시틴 성분을 사용하여 수용액에 녹여왔다. 이 녹이는 성분에 의한 이유로 정맥 주사시에 상당한 통증을 호소하였으나 현재는 수용액에 녹이는 성분을 개선한 리푸로(Lipuro) 제제등으로 주사시 통증을 감소시키기 위한 노력을 진행중이다. 리푸로 프로포폴액을 단독으로 사용하는 것은 프로포폴액에 국소마취제인 리도카인을 20mg을 섞어서 주입하는 것과 같은 효과를 가진 것으로 증명되었다. 달걀에 대해 나타나는 알레르기(allergy)는 대부분 달걀의 단백질 성분인 알부민(albumin)에 의한 알레르기이므로 프로포폴에 사용하는 달걀의 레시틴 성분에 대해서 알레르기를 나타내지 않는다.
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부분간질지속상태 환자에서 발생한 프로포폴 주입 증후군 1예

Journal of Korean Epilepsy Society 15(1):31-33, 2011
ISSN 2234-5531
Received October 26, 2011
Accepted October 28, 2011

프로포폴은 미다졸람과 함께 중증의 간질지속상태의 치료에 사용되고 있은 약물이다. 프로포폴 사용과 관련하여 발생하는 대사산증, 황문근융해, 서맥성 부정맥 등을 동반하는 증후군을 프로포폴 주입 증후군(propofol infusion syndrome,PRIS)이라고 한다.1 프로포폴 주입 증후군의 정확한 유병율에 대하여는 보고된 바가 없지만 비교적 드문 현상으로 알려져 있다. 하지만 일단 발생하면 환자에게 매우 치명적이며사망에 이르게 할 수도 있다.2 이전의 보고들은 중환자에서 프로폴을 사용하여 발생하는 경우에 대해서 보고하였다. 그러나 전신적인 상태가 악화된 중환자에서 프로포폴 고유의 효과에 의한 것인지 다소 의문이 들 수 있다. 부분간질지속상태는 부분간질발작 이외에 다른 신체적인 이상을 동반하지 않는 상태다. 이러한 부분간질지속상태에서 프로포폴 주
입 증후군에 대한 연구는 보고되고 있지 않다. 저자들은 전반적 신체기능이 비교적 양호하였던 부분간질지속상태 환자에서 발작조절을 위한 프로포폴 치료 중 프로포폴 주입 증후군이 발생한 증례를 경험하였기에 보고하고자 한다.
증 례
왼쪽 안면경련이 갑자기 발생하여 14세 여자가 타병원 치료를 받은 후 바로 본원 응급실을 방문했다. 환자는 과거력상 특이소견은 없었으며, 내원 5일 전부터 갑자기 왼쪽 입 주변의 안면 근육에서 간대성발작이 발생하였다. 그러나 다른증상은 동반하지 않아 집에서 관찰하다가 발작이 멈추지않아 내원 3일전에 타병원 방문하여 부분간질지속상태(epilepsia partialis continua)로 진단받고 항간질제를 투여 받기 시작하였다. 페니토인(phenytoin)과 레비티라세탐(levetiracetam) 적정량의 정맥 내 주입에도 발작은 멈추지 않았고, 추가로 발
프로에이트(valproate), 카바마제핀(carbamazepine), 토피라메이트(topiramate)을 투여해도 발작이 지속되어 본원으로 전원되었다.
본원 내원 당시 국소적으로 왼쪽 입가에서 간대성 발작이 지속되었고, 경우에 따라 왼쪽 팔로 간대성 발작이 퍼지기도 하였다. 생명 활력징후는 체온 37℃, 혈압 102/73 mmHg, 맥박 91회/분, 호흡 18회/분, 산소포화도 100%였다. 신경학적진찰에서 의식은 복수의 항간질제 정맥투여로 졸리는 경향을 보였지만, 깨우면 발작으로 말을 할 수가 없었지만 대부분의 적절한 반응은 모두 가능하였다. 다른 부위의 운동, 감각, 반사 기능은 정상을 보였고 경부강직은 없었다. MRI에서우측 중심구 주변의 이상소견이 관찰되었다(Figure 1). 발작이 지속되는 상태에서 시행하였던 뇌파추적감시 검사에서는우측 전두‐측두엽 중심의 간질초점으로 시사하는 주기적편
측화간질파(periodic lateralized epileptiform discharges)가 지속되었다(Figure 2).
환자의 난치성 부분간질지속상태를 치료하기 위해 중환자실로 전동하여 기도삽관 후 미다졸람(midazolam)을 투여하였다. 초기용량 0.1 mg/kg/hr에서 2.0 mg/kg/hr까지 용량을 증량하였는데, 왼쪽 안면의 간대성 발작의 빈도는 감소하였지만 멈추지 않았고, 뇌파에서는 여전히 발작파가 지속되어 프로포폴 정맥 투여를 시행고려하였다. 프로포폴 90 mg 정맥투여 후 1 mg/kg/hr로 지속정맥 투여를 시작하였고, 지속적 뇌 파감시 하에 서서히 7 mg/kg/hr까지 증량하였다. 프로포폴 투여 시작 약 2시간 후 뇌파에서 돌발성 억제(burst suppression)소견을 보였고, 환자의 왼쪽 안면발작도 멈추었다. 이후 24시간 동안 미다졸람과 함께 프로포폴을 유지하였다. 그 후미다졸람의 용량을 감량하기 시작했고, 프로포폴 투여 시작후 약 40시간 지난 시점에서 환자는 갑작스런 대사성 산증(metabolic acidosis), 횡문근융해증(rhabdomyolysis), 고칼륨혈증(hyperkalemia) 소견을 보였다(Figure 3). 이에 프로포폴중단과 중탄산염, 인슐린, 글루콘산칼슘 투여 등의 응급 치료를 시행하였지만, 환자의 증세가 악화되기 시작 약 4시간후 심전도에서 서맥이 발생하였고, 이에 심장 무수축(asystole) 상태에 빠지게 되었다. 심폐소생술을 약 40분간 시도하였지만 환자는 회복되지 못하고 사망하였다.
고 찰
프로포폴은 일반적으로 마취과 영역에서 단기적인 진정작용을 얻기 위해 흔히 사용되는 약물로 신경과 영역에서는 미다졸람과 함께 중증의 간질지속상태의 치료에서 사용되고있다. 프로포폴의 주된 작용은 A형 가바(gamma-aminobutyric acid type A) 수용체에 영향을 주어 억제성 신경 전달을 활성화하는 것으로 알려져 있다.1 프로포폴은 다른 정맥마취제에 비하여 중추신경계에 대한 잔여 효과가 적고 약물 작용 시간이 짧아 투여 중단 시 비교적 신속한 각성을 보인다는 장점이 있으나 드물게 심각한 부작용을 유발할 수 있다.1,3,4 특히 일의 대사성 장애와 장기부전 등을 야기하는 프로포폴 주입증후군은 사망에 이르게 하는 대표적인 프로포폴의 심각한
합병증이다.
프로포폴 주입 증후군은 급성으로 서맥이 발생하고 치료에 대한 반응이 없이 무수축(asystole)으로 진행하는 특징과함께 고지질혈증(hyperlipidemia), 간비대(liver enlargement)혹은 간조직 검사의 지방침윤소견, 대사성산증(metabolic acidosis),횡문근용해(rhadomyolysis) 혹은 미오글로빈뇨(myoglobinuria)
중 한가지를 동반하는 경우 진단이 가능하다.1,5 1990년 덴마크에서 프로포폴 정맥주입 증후군으로 추정되는 환자의 사망이 처음 보고되었고6 이후 이 증후군에 대한 여러 보고들이 있었다.
간질지속상태의 치료 중 발생한 프로포폴 주입 증후군도몇 차례 보고된 바 있다.7‐8 이들은 주로 소아나 고령이었으며신체기능이 쇠약한 환자들이 대부분이었다.4,6 또한, 프로포폴을 고용량(>5 mg/kg/hr)으로 48시간 이상 장시간 사용하는것이 프로포폴 주입 증후군의 발생 위험을 증가시킨다고 보고하였다.9 카테콜아민, 스테로이드와 같은 약제를 병용 투여 사용하는 경우에도 프로포폴 주입 증후군의 위험도가 높아지며, 사망률을 증가시킨다는 연구도 있었다.2,7,10
프로포폴이 비교적 안전한 발작조절약제로 알려져 있으나, 드물게 사망에까지 이르게 할 수 있는 심각한 부작용인프로포폴 정맥주입 증후군을 유발할 수 있음을 염두해야 할것이다. 본 증례에서는 단순운동발작 지속과 같이 비교적 경한 간질지속상 치료 중에도 프로포폴 정맥투여로 치명적인 상태에 이를 수 있음을 보여준다. 이에 저자들은 간질지속상태 환자에서 프로포폴 투여 시 프로포폴 주입 증후군의발생을 줄이기 위하여 가능하면 프로포폴의 저용량 투여와단기간 약물 유지 후 조기 프로포폴 감량을 고려해야 하며,경우에 따라 스테로이드와 카테콜아민 등의 병용 투여에도신중을 기하는 것이 필요하다고 본다.
본 증례의 환자는 왼쪽 입가와 왼쪽 팔의 국소적인 간대성 부분간질발작 외에 이상 신경학적 징후는 동반하지 않았으며, 기존의 보고된 환자들과 다르게 비교적 정상적인 신체기능을 보였다. 실제 프로포폴 주입 증후군이 관찰된 예들은주로 중환자에서 전신적인 상태가 악화된 상태에서 프로포폴 주입 증후군이 발생한 예에 대한 보고였다. 그러나 본 증례는 비교적 부분간질지속상태 외에는 의식을 포함한 전반적 신체 상태는 정상소견을 보였다. 따라서 프로포폴 주입으로 인한 프로포폴 주입 증후군의 특성을 잘 보여주는 증례로 볼 수 있다.